телефон: +7 (495) 772-03-58



Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1700

Online-форма записи - круглосуточно
Часть VI. Лечение болезни КронаЧасть II . Распространенность болезни Крона
Болезнь Крона - Часть I. Причины и механизмы развития болезни Крона.


Очищение крови





Причины и механизмы развития болезни Крона. Факторы влияющие на развитие болезни Крона. Иммунные нарушения при болезни Крона. Аутоиммунные реакции в развитии болезни Крона.





Включение технологий Экстракорпоральной гемокоррекции в лечение болезни Крона дает возможность:
  • в короткие сроки подавить активность болезни Крона
  • профилактировать развитие рецидивов заболевания
  • уменьшить выраженность диспепсических расстройств
  • удалить токсические метаболиты
  • снизить дозы иммуносупрессивных препаратов
  • повысить чувствительность организма к используемым в лечении традиционным лекарственным препаратам
  • снизить вероятность развития осложнений от применения традиционных препаратов
  • улучшить прогноз и качество жизни пациентов с болезнью Крона
Это достигается за счет:
  • технологий Криомодификации аутоплазмы, способных удалить из организма медиаторы воспаления, циркулирующие иммунные комплексы, аутоагрессивные антитела, балластные и токсические вещества
  • применения технологий Экстракорпоральной Иммунокоррекции, позволяющих изменить активность иммунной системы в желаемом направлении, не снижая потенциала иммунологической защиты организма в целом
  • технологий Экстракорпоральной Фармакотерапии, дающих возможность доставить лекарственные препараты непосредственно в очаг патологического процесса



Болезнь Крона


Часть IV.

Часть V.

Часть VI.
Болезнь Крона

Часть I. Причины и механизмы развития болезни Крона

Роль наследственных факторов в развитии болезни Крона
Микробиологические факторы в развитии болезни Крона
Иммунологические факторы в развитии болезни Крона
Аутоиммунные процессы в развитии болезни Крона
Роль интестинальной проницаемости в развитии болезни Крона
Роль нейропептидов в развитии болезни Крона
Внутрипросветные и пищевые факторы в развитии болезни Крона

В понимании причин развития болезни Крона до настоящего времени многое остается неясным, однако проведенное за 80 лет изучение механизмов развития болезни Крона показало значимую роль ряда факторов в развитии заболевания. К факторам, роль которых подтверждена в развитии болезни Крона относятся:

Роль наследственных факторов в развитии болезни Крона

Генетическая предрасположенность к болезни Крона - один из наиболее установленных факторов риска. Высокая заболеваемость болезнью Крона среди белых (особенно среди евреев) и семейные случаи хронических воспалительных заболеваний кишечника указывают на наследственную предрасположенность к ним. Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в Европе, Северной Америке, Австралии, риск развития воспалительных заболеваний кишечника у родственников пациентов составляет 5 - 10%. Наибольшему риску подвергаются родственники первой степени, особенно близнецы. Конкордантность по болезни Крона у однояйцовых близнецов составляет 58,3%.
Проведенные в последние 2 десятилетия генетические исследования, позволили выявить связь воспалительных заболеваний кишечника с определенными участками хромосом 16 и 12. Так, для болезни Крона подтверждена связь с перицентромерным участком хромосомы 16 и специфичность этого локуса для развития заболевания. Анализ ассоциаций генетических маркеров резистентности и предрасположенности к болезни Крона и язвенному колиту, локализованных в системе HLA, содержится в большом числе современных работ. Для болезни Крона показана положительная связь с DR1 и DQw5 аллелями.
Показана генетическая предрасположенность для развития внекишечных проявлений болезни Крона. Так для развития первичного склерозирующего холангита (ПСХ) установлена положительная связь с HLA-DR2 и отрицательная с -DR4. При отсутствии ПСХ у больных болезнью Крона HLA-B27 и HLA- B8DR3 не определяются.

Микробиологические факторы в развитии болезни Крона

С момента первого описания болезни Крона проводились интенсивные поиски микроорганизмов, являющихся причиной заболевания. Предполагалось, что в возникновении и развитии патологического процесса в кишечнике при болезни Крона принимает участие какой-то бактериологический агент.
Еще в 1932 году при первом описании терминального илеита В.В. Crohn и соавт, предположили, что причиной болезни Крона может быть инфекционный агент. И, несмотря на то что какой-то определенный инфекционный агент так и не был обнаружен, удалось выявить изменения в составе кишечной микрофлоры, в частности, в культурах облигатной анаэробной флоры найдено большое число грамположительных и грамотрицательных кокковидных палочек, не обнаруживаемых в микрофлоре лиц, входящих в контрольные группы. Позднее эта находка стала расцениваться как генетический фактор, поскольку такие же изменения были найдены у родственников пациентов с болезнью Крона.
Особое внимание исследователи уделяли L-формам бактерий, для которых характерна полиморфность, механическая и осмотическая хрупкость из-за полной или частичной утраты клеточной стенки. Патологические процессы, обусловленные L-формами, отличаются медленным развитием и хроническим течением. Было показано высокое (до 50%) содержание необычных L-форм бактерий в фильтратах гомогенизированных тканей больных болезнью Крона, в то время как в контрольных гомогенатах они обнаруживались лишь в незначительных количествах (1 - 6 %). L-формы выделялись как из пораженных, так и из непораженных участков кишечника и из лимфатических узлов больных болезнью Крона.
Как возможные причинные факторы развития болезни Крона рассматривались Pseudomonas-подобные бактерии, Streptococcus faecalis, Clostridium difficile, Escherichia coli, Chlamydia, но доказательств этиологической роли этих микроорганизмов получено не было.
Проводилось исследование роли процессов реагирования макроорганизма на бактериальные антигены при болезни Крона. Было высказано предположение, что если бактерии не являются прямой причиной болезни Крона, то не исключена вероятность того, что воспаление кишечника вызывается иммунным ответом организма, направленным против представителей местной микрофлоры.
Результаты, полученные при изучении бактериальной иммунной реактивности, позволили высказать предположение, что реакция на кишечные бактерии при болезни Крона является не первичным патогенетическим феноменом, а вторичным – в ответ на хроническое воспаление и нарушение слизистого барьера. Тем не менее концепция об участии кишечной микрофлоры в развитии болезни Крона не отвергается до настоящего времени, а совсем недавно она была поддержана экспериментальными исследованиями, в ходе которых у животных, находящихся в безмикробной среде, не удалось получить ни воспаления кишечника, ни даже ослабленной воспалительной реакции. Согласно этим исследованиям, без участия кишечной микрофлоры хроническое воспаление не развивается.
Как и при любых других заболеваниях неизвестной этиологии, при болезни Крона не исключается этиологическая роль вирусов.
Проводились исследования, связывающие болезнь Крона с вирусом кори. В исследованиях было выявлено 8-кратное увеличение риска развития болезни Крона в группе пациентов, имевших в анамнезе такие инфекции, как ветряная оспа и корь.
При электронномикроскопическом исследовании удалось идентифицировать Рагаmyxovirus-подобные включения в фокусе микроваскулярного воспаления в тканях при болезни Крона. В следствие чего рядом авторов была выдвинута так называемая коре-вирусно-мезентериально-васкулитная гипотеза развития болезни Крона, согласно которой персистирующий в организме бессимптомный вирус кори является причиной мезентериальных васкулитов и множественных очагов некроза кишечника, в результате чего развивается клиническая картина, характерная для болезни Крона.

Иммунологические факторы в развитии болезни Крона

Общеизвестно, что любая острая и хроническая воспалительная реакция осуществляется с участием специфической и неспецифической активации большого числа иммунокомпетентных клеток, либо циркулирующих в крови, либо скапливающихся в месте поражения.
К настоящему времени накоплено множество данных, указывающих на иммунные нарушения – как на существенный компонент механизмов воспаления и разрушения тканей при болезни Крона.
Так была показана четкая позитивная корреляция между числом циркулирующих Т-клеток с маркером T9 (трансферриновый рецептор) - индикатором повышенной иммунной активности и степенью клинической активности заболевания, измеряемой индексом клинической активности болезни Крона и установлено, что при клиническом улучшении состояния больных болезнью Крона на фоне стандартной противовоспалительной терапии число активированных Т-клеток в крови пропорционально снижалось. Некоторые исследователи обнаружили корреляцию между активированными Т-клетками в периферической крови пациентов и такими же клетками, инфильтрирующими кишечник при болезни Крона.
В последние годы было проведено значительное количество исследований, оценивающих роль мононуклеарных клеток, формирующих воспалительный инфильтрат кишечника в активной стадии болезни Крона. Было показано, что относительные пропорции некоторых из инфильтрирующих ткань клеток, таких как подгруппы Т-клеток, практически не отличаются от тех, что обнаруживаются в слизистой оболочке в норме. В то время, как другие типы клеток, наоборот, претерпевают изменения, при этом меняется не только их число, но и тип. Например, известно, что снижение преобладающих в норме IgA-продуцирующих плазменных клеток сопровождается возрастанием в той же пропорции иммуноцитов IgG, которые обычно составляют не более 5% локальных плазменных клеток. Предполагается, что при болезни Крона состояние активации клеток слизистой оболочки кишечника также существенно меняется, на что указывает возрастание пропорции клеток с поверхностно-клеточными активными маркерами, такими как CD25 (IL-2α), T9, 4F2 и др.
С целью определения типов Т-клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса при болезни Крона проводился анализ Т-клеточных рецепторов (TCR). В норме в слизистой оболочке кишечника человека как внутри эпителия, так и в собственной пластинке значительно больше Т-клеток с TCRαβ, чем клеток с TCRγδ. При болезни Крона возрастание числа Т-клеток в период активной стадии процесса осуществляется почти полностью за счет TCRαβ-позитивных клеток, но меняется соотношение внутриэпителиальных TCRγδ-позитивных клеток и TCRγδ-клеток собственной пластинки слизистой оболочки. По сравнению с контрольной группой пропорция толстокишечных TCRγδ-позитивных интраэпителиальных лимфоцитов и CDЗ-позитивных клеток уменьшается при болезни Крона и язвенном колите, но особенно в собственной пластинке слизистой оболочки подвздошной кишки при тонкокишечной форме болезни Крона, что заставляет предполагать уникальность изменений для каждого типа воспалительного заболевания кишечника. Итогом проведенных исследований является вывод, что Т-клетки являются важным компонентом механизма развития болезни Крона.
В недавно проведенном исследовании, анализирующем дифференциацию CD19-позитивных В-клеток в крови и кишечнике пациентов с болезнью Крона, обнаружена неожиданно высокая пропорция фенотипа CD45RO, отражающего высокий уровень В-клеточной стимуляции. Дополнительно было установлено, что больные с высоким индексом клинической активности болезни Крона имеют повышенное количество CD45RO-позитивных клеток. Это, в свою очередь указывает на взаимосвязь между степенью активности болезни Крона и стимуляцией гуморального иммунитета.
Кроме Т- и В-клеток в ответной иммунной реакции при хронических воспалительных заболеваниях кишечника участвуют и некоторые другие типы иммуноцитов, включая моноциты, макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы. В процессе развития воспаления увеличивается количество этих клеток с активными маркерами. Однако анализ фенотипов клеток с поверхностно-клеточно-активными маркерами показал, что их иммунный статус не может служить индикатором особо высокой чувствительности и не является характерным исключительно для болезни Крона.
Ряд исследований продемонстрировал при болезни Крона чрезвычайно высокое выделение антигенов (класса HLA-DR) пораженной слизистой оболочкой кишечника. Что указывает на участие энтероцитов и колоноцитов в клеточном иммунитете и воспалении при болезни Крона. Это было подтверждено работами, показавшими, что эпителиальные клетки могут активно функционировать как атипичные антигенпредставляющие клетки. В норме кишечные эпителиальные клетки активируют преимущественно CD8-позитивные супрессорные Т-клетки, а не CD4-позитивные хелперные Т-клетки, являющиеся классическими антигенпредставляющими клетками. Это свидетельствует о том, что ответная иммунная реакция приводится в действие местной, возможно чрезмерно активной, супрессией, вызванной пищевыми или кишечными антигенами. Такая способность утрачивается при воспалительных заболеваниях кишечника из-за того, что эпителиальные клетки начинают преимущественно активировать CD4-позитивные хелперные клетки, способствуя, таким образом, нежелательной пролонгированной иммунной стимуляции и участвуя тем самым в хронической иммунной реакции при болезни Крона.
Хронизация лейкоцитарного инфильтрата в слизистой оболочке при болезни Крона - результат комплексного взаимодействия иммунокомпетентных клеток и структурных компонентов окружающей микросферы мезенхимального происхождения, играющих, как выяснилось, ту активную роль в воспалении, которая еще недавно отводилась исключительно иммунным клеткам.
Значительное число исследований по изучению иммунологических факторов болезни Крона посвящено цитокинам - растворимым медиаторам иммунных реакций, имеющим широкий спектр активности.
Цитокины подразделяются на иммунорегуляторные и провоспалительные.
Иммунорегуляторные цитокины вырабатываются в основном Т-лимфоцитами и выполняют иммуномодулирующие функции, в то время как провоспалительные являются продуктами моноцитов и макрофагов и в значительной степени ответственны за повреждение тканей.
Важная роль принадлежит интерлейкину-2 (IL-2). Он продуцируется Т-лимфоцитами в небольшом количестве и обычно не обнаруживается в крови больных болезнью Крона, но может быть легко измерен in vitro в культурах активированных мононуклеарных клеток кишечника. Проведенные исследования показывают снижение продукции IL-2 при язвенном колите и болезни Крона по сравнению с контрольной группой. Но, при этом, было обнаружено различие в ответе мононуклеарных клеток собственной пластинки слизистой оболочки на IL-2 при этих двух формах воспалительных заболеваний кишечника. Когда IL-2 использовался для стимуляции цитотоксичности мононуклеарных клеток, взятых у пациентов с болезнью Крона, то была получена резко повышенная ответная реакция, в то время как у больных язвенным колитом ответ был чрезвычайно низким, при равных экспериментальных условиях. Полученные данные послужили основанием для вывода, что, несмотря на сходство клинических проявлений, две формы хронических воспалительных заболеваний кишечника имеют противоположные иммунные механизмы: при болезни Крона иммунные ответы, опосредованные Т-клетками, могут быть значительно выраженными, при язвенном колите - чрезвычайно низкими.
При изучении иммунологических факторов болезни Крона исследовалась и система интерферонов (INF). Система интерферонов включает в себя семью родственных молекул с антивирусными и иммуномодулирующими функциями:
α-INF или лейкоцитарный INF, вырабатывается лейкоцитами при вирусной инфекции или стимуляции двухцепочной РНК
β-INF - вырабатывается фибробластами при тех же состояниях
γ-INF - или иммунный ИФН - вырабатывается лимфоцитами под действием митогенов.
α- и β-INF обнаруживают в основном антивирусную активность, а γ-INF - является регулятором клеточного и гуморального иммунитета.
Первые исследования по определению INF в крови пациентов с болезнью Крона свидетельствовали либо о его низкой концентрации, либо о его отсутствии. Недавние исследования показали более частое обнаружение повышения матричной РНК (мРНК) γ-INF и α-INF при болезни Крона, чем при язвенном колите или в контрольных клетках кишечника.
Из провоспалительных цитокинов одним из самых мощных является интерлейкин-1 (IL-1). При болезни Крона повышенные уровни IL-1 в крови обнаруживаются лишь у небольшого числа пациентов в активной стадии заболевания. В то же время этот цитокин определяется постоянно и в больших количествах в супернатантах биопсийных культур слизистой оболочки или в изолированных мононуклеарных клетках собственной пластинки как при болезни Крона, так и при язвенном колите, где его концентрация более высокая.
Исследование роли цитокинов при болезни Крона, позволило предположить наличие нарушение баланса между провоспалительной и противовоспалительной активностью. В качестве примера, подтверждающего эту гипотезу, приводятся IL-1 и его природный антагонист IL-1ra, являющийся цитокином, сходным по структуре с обеими формами IL-1. Он связывается с теми же рецепторами, что используются IL-1α и IL-1β, но захват рецептора IL-1ra создает препятствие для запуска каскада иммунных или воспалительных проявлений. В норме организм продуцирует значительно большее количество IL-1ra, чем IL-1, так что баланс между двумя цитокинами физиологически склоняется в направлении антивоспалительного статуса. Следовательно, чрезмерная продукция IL-1, не сопровождаемая параллельным возрастанием его антагониста, может изменить баланс в противоположном направлении и вызвать воспаление. Вероятность этого уже доказана при других воспалительных процессах, а недавно получила свое подтверждение и при воспалительных заболеваниях кишечника.
Как при болезни Крона, так и при язвенном колите отношение IL-1ra к IL-1, продуцируемому клетками слизистой оболочки, значительно меньше, чем в контрольных образцах. Было обращено внимание, что у больных со спонтанно разрешившимся воспалительным процессом, вызванным инфекционным заболеванием, отношение IL-1ra к IL-1 соответствует норме. Этот факт послужил основанием для утверждения, что нарушение выработки IL-1ra может быть механизмом, предрасполагающим пациента к хронизации воспаления в кишечнике.
К провоспалительным цитокинам относится также интерлейкин-6 (IL-6), вырабатываемый различными типами клеток и выполняющий те же функции, что и IL-1 и фактор некроза опухоли, действующий совместно с ними. В отличие от IL-1, IL-6 может быть определен в периферической крови больных язвенным колитом и болезнью Крона. Предпринимались попытки использовать различие уровней IL-6 в крови и тканях в качестве маркера клинической активности этих двух воспалительных заболеваний или их дифференциальной диагностики, но значительного различия концентраций этого цитокина при язвенном колите и болезни Крона обнаружено не было.
Провоспалительный интерлейкин-8, вырабатываемый моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, эндоэпителиальными и эпителиальными клетками, фибробластами и гепатоцитами, принимает участие в развитии многих воспалительных процессов. Повышение его уровня в крови и тканях наблюдается как при язвенном колите, так и при болезни Крона.
Фактор некроза опухоли, или тумор-некротизирующий фактор (TNF), также относится к цитокинам с провоспалительной активностью. Выполняя те же функции, что и IL-1 и IL-6, он к тому же оказывает и цитотоксический эффект, способствуя разрушению тканей в местах поражения. Согласно результатам исследований, значительное число диффузно распространенных TNF-α-позитивных клеток при болезни Крона обнаруживается в собственной пластинке слизистой оболочки, в то время как при язвенном колите их присутствие отмечается в основном в субэпителиальном пространстве.
В изучении механизмов развития воспалительных заболеваний кишечника большое внимание в последние годы уделяется эйкозаноидам - физиологически активным продуктам метаболизма арахидоновой кислоты. К этим метаболитам относятся простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.
Особый интерес к эйкозаноидам вызван тем, что повышение простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов почти всегда ассоциируется с воспалительной реакцией и сами они рассматриваются как медиаторы воспалительных заболеваний кишечника. Первоначально сообщалось о значительном повышении содержания простагландина E2 и лейкотриена B4 в тканях больных активными формами язвенного колита, участию этих медиаторов в процессе развития болезни Крона большого значения не придавалось. В дальнейшем повышенный синтез и секрецию эйкозаноидов стали находить при всех типах воспаления кишечника, включая болезнь Крона. При этом было отмечено, что повышенный синтез эйкозаноидов обнаруживается у пациентов с болезнью Крона даже при отсутствии у них стадии клинической активности процесса. Поскольку этим же свойством характеризовались и провоспалительные цитокины, был сделан вывод о патологически высоком уровне иммунной активности при болезни Крона. На основании полученных данных стали предприниматься попытки добиться снижения продукции эйкозаноидов при язвенном колите и болезни Крона назначением больным омега-жирных кислот, содержащихся в большом количестве в рыбьем жире. Эффект применения рыбьего жира оценивается как умеренный.

Аутоиммунные процессы в развитии болезни Крона

В течение десятилетий дискутируется вопрос о том, является ли болезнь Крона истинным аутоиммунным заболеванием. Одна из ранних теорий основана на предположении, что интестинальное воспаление - следствие разрушения эпителия, вызванного аутоиммунной реакцией на антиген эпителия толстой кишки. В конце 50-х и начале 60-х годов прошлого века шведские исследователи идентифицировали аутоантитела к толстокишечным антигенам как при язвенном колите, так и при болезни Крона. Дальнейшие исследования, однако, показали, что антитела не были специфичными для этих заболеваний. Не удалось также обнаружить корреляции с активностью процесса в кишечнике и вызвать разрушение ткани в эксперименте на животных моделях с воспалительными заболеваниями толстой кишки.
Тем не менее концепция антитело-опосредованного аутоиммунитета недавно вновь возрождена. Ряд авторов описали циркулирующие и связанные с тканью антитела к специфическому протеину поверхности эпителиальной клетки толстой кишки.
Внекишечные проявления (например, артрит и перихолангит), часто наблюдаемые при болезни Крона, также наводят на мысль об аутоиммунной природе этого заболевания.

Роль интестинальной проницаемости в развитии болезни Крона

Кишечный эпителий служит барьером для прохождения бактериальных и других антигенов через слизистую оболочку, а нарушение целостности слизистой оболочки открывает доступ находящимся в просвете антигенам к субэпителиальным тканям. Рядом исследований показано, что проницаемость кишечника выше у пациентов с болезнью Крона, чем у больных язвенным колитом или у лиц контрольной группы. Обнаружена повышенная проницаемость у здоровых родственников пациентов с болезнью Крона, что позволило предположить, что данный дефект может быть генетически обусловленным. Полученные данные легли в основу гипотезы о нарушении кишечной проницаемости при болезни Крона как о первичном феномене, весьма важном в патогенезе данного заболевания.

Роль нейропептидов в развитии болезни Крона

В последние годы рассматривается роль нейропептидов в патогенезе болезни Крона. Это обусловлено тесными функциональными взаимосвязями иммунной и нейроэндокринной систем в норме и при патологии, а также ролью нейропептидов как ключевых модуляторов стрессовой реакции организма, в частности изменяющих течение таких воспалительных заболеваний, как ревматоидный артрит и системная красная волчанка. Было обращено внимание на то, что часть больных, страдающих болезнью Крона, чувствительны к стрессовым ситуациям и отвечают на них обострением заболевания. Предполагается модуляция иммунных клеток нейролипидами и их важная роль в осуществлении комплементарных функций.

Внутрипросветные и пищевые факторы в развитии болезни Крона

Предполагается, что представители кишечной микрофлоры и пищевые антигены, вызывая непрерывную стимуляцию местной иммунной системы, являются факторами, участвующими в ответной воспалительной реакции. Эта концепция была недавно подкреплена экспериментальным исследованием, показавшим, что у мышей, выращенных в безмикробной среде, не удается развить хроническое воспаление кишечника. Положительный эффект метронидазола и сульфасалазина при лечении пациентов с болезнью Крона также, по-видимому, связан со свойствами этих препаратов видоизменять количество и качество кишечной микрофлоры. Пищевые антигены - еще один фактор, участвующий в развитии хронического воспаления кишечника. В литературе представлен широкий спектр доказательств такого участия, одним из которых может служить положительный эффект элементных диет и парентерального питания. Предполагается, что изменением питания создается меньшее воздействие на местную иммунную систему. Недостаточно ясен механизм взаимодействия этих двух факторов, но роль каждого из них в патогенезе болезни Крона никем не оспаривается.




Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1700


Часть VI. Лечение болезни КронаЧасть VIВверх - Болезнь КронаЧасть II.Часть II . Распространенность болезни Крона

liveinternet.ru: показано число просмотров и посетителей за 24 часа  Яндекс цитирования