телефон: +7 (495) 772-03-58



Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324 9721 - с 900 до 1700

Online-форма записи - круглосуточно
Часть 2. Эпидемиология рассеянного склероза.Часть 4. Диагностика рассеянного склероза
Рассеянный склероз - Часть 3. Причины и механизмы развития рассеянного склероза

Очищение крови







Причины и механизмы развития рассеянного склероза. Роль вирусов в развитии рассеянного склероза. Иммунные и нейродегенеративные механизмы прогрессирования рассеянного склероза. Сосудистые нарушения при рассеянном склерозе.


Причины и механизмы развития рассеянного склероза





До настоящего времени этиология рассеянного склероза, причины и патогенетические механизмы, лежащие в основе развития и прогрессирования рассеянного склероза – во многом остаются неясными. Хотя в последние годы в понимании рассеянного склероза и его лечении достигнуто значительное продвижение вперед.
К настоящему времени изменилось представление о самой сущности рассеянного склероза, как о заболевании, «поражающем миелиновые оболочки проводников головного и спинного мозга», при котором периоды обострений сменяются периодами полного или почти полного клинического благополучия [7].
В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о значимой, если не ведущей роли – нейродегенеративных процессов в патогенезе рассеянного склероза и становиться очевидным, что уже на ранних этапах рассеянного склероза развивается нейрональное и аксональное нейродегенеративное повреждение [32]. Причем повреждение аксонов наблюдается не только в очагах демиелинизации, а распространяется вдоль всего аксонального волокна [26, 38].
В связи с установленными в последние годы фактами, в настоящее время рассеянный склероз рассматривается не только как аутоиммунное демиелинизирующее заболевание, но и как нейродегенеративное заболевание [35, 39].
При этом вопросы взаимоотношений иммунного воспаления и нейродегенерации (или их приоритетности, ведущей, определяющей клиническую картину роли – в каждый временной отрезок заболевания) во многом остаются неясными.
Достоверно показано, что даже в фазе полной клинической ремиссии активность рассеянного склероза сохраняется, что подтверждается появлением новых очагов демиелинизации (по данным магнитно-резонансной томографии), повреждением аксонов центральных проводящих систем и продолжающимися нарушениями в иммунной системе. Таким образом, рассеянный склероз не является в полном смысле слова «ремиттирующим» заболеванием [7].
Этиологические факторы, лежащие в основе развития рассеянного склероза
Общепризнано, что рассеянный склероз в этиологическом плане – это многофакторное заболевание. Как впрочем и многие другие заболевания.
Роль факторов внешней среды в развитии рассеянного склероза
Общеизвестно, что рассеянный склероз наиболее распространен на территориях с прохладным и влажным климатом, в связи с чем до сих пор обсуждается связь заболеваемости рассеянным склерозом с такими факторами внешней среды, как:
В последнее время большое внимание уделяется содержанию в крови больных рассеянным склерозом витамина D. От 90 до 100% витамина D вырабатывается эндогенно под действием инсоляции, которая максимальна в странах Африки и Азии, где заболеваемость рассеянным склерозом, как раз – минимальна. В пищевых продуктах витамина D содержится очень мало (исключение составляет лишь рыбий жир).
Помимо того что витамин D влияет на содержание кальция в костях и поддержание метаболизма фосфора, он играет роль в иммуномодуляции и клеточной дифференциации.
В частности, активная форма витамина D может угнетать провоспалительные Th1–лимфоциты и увеличивать популяцию Th2–лимфоцитов, которые продуцируют противовоспалительные цитокины.
В норме содержание витамина D в крови должно составлять не менее 80 нмоль/л.
У многих пациентов с рассеянным склерозом обнаруживается дефицит витамина D – содержание этого витамина у таких больных рассеянным склерозом может не превышать 25 нмоль/л.
Географические показатели распространенности рассеянного склероза могут быть связаны и с экономическим развитием стран, которое, в свою очередь, определяет степень индустриализации и урбанизации. Не исключено, что в развитии рассеянного склероза имеют значение такие факторы, как:
Об определенной роли внешних факторов в развитии рассеянного склероза говорят и специальные исследования, которые показали, что если среди европейцев, рожденных и проживающих в Европе, риск заболевания рассеянным склерозом достаточно велик, то европейцы, рожденные и проживающие, например, в Африке, рассеянным склерозом болеют редко. И наоборот, чернокожие африканцы, рожденные и проживающие в США или европейских странах, болеют рассеянным склерозом значительно чаще, чем на своей этнической родине.
В случае смены зоны проживания на риск возникновения рассеянного склероза оказывает влияние возраст, в котором эта смена произошла. Изучение заболеваемости мигрантов из зон высокого риска заболеваемости рассеянным склерозом в зоны низкого риска развития рассеянного склероза (Израиль, Южная Африка, Гавайи) показывает, что переезд до 15–летнего возраста снижает степень риска развития рассеянного склероза. У европейцев, переехавших после 15–летнего возраста, сохраняется высокая степень риска развития рассеянного склероза, присущая месту рождения. Результаты этих исследований также указывают на влияние какого-то фактора или комплекса факторов среды на возникновение рассеянного склероза.
Генетические факторы в развитии рассеянного склероза
Результаты, полученные при проведении популяционных, генеалогических и близнецовых исследований, а также изучения приемных детей указывают на наследственную предрасположенность к рассеянному склерозу.
Известны семейные случаи болезни, поэтому родственники больного первой, второй и третьей степени относятся к группе риска рассеянного склероза. Для родных братьев и сестер больного рассеянным склерозом вероятность этого заболевания в течение жизни составляет 2 – 5%, а для родителей и детей она несколько ниже. Данные исследований приемных детей, а также единокровных и единоутробных братьев и сестер, проведенных недавно в Канаде, а также различная распространенность этой болезни среди разных этнических групп, проживающих в одинаковых условиях, подтверждают, что наследственная предрасположенность играет более значимую роль в развитии рассеянного склероза, чем окружающая среда. Роль наследственности наиболее убедительно доказывается в близнецовых исследованиях: для однояйцовых близнецов конкордантность составляет 25 – 30%, а для двуяйцовых 2 – 5% [1].
При этом – наследование рассеянного склероза не укладывается в рамки простой моногенной модели. На это указывают данные близнецовых и генеалогических исследований, а также нелинейное снижение риска этого заболевания среди родственников больного по мере уменьшения степени родства. По-видимому, наследственная предрасположенность к рассеянному склерозу зависит от многих независимых генов (полигенное наследование). Возможен также генетический полиморфизм. По данным генетических и хромосомных исследований, одной из генетических детерминант являются гены HLA на 6–й хромосоме. Антигены HLA необходимы для распознавания чужеродных веществ Т-лимфоцитами. Предрасположенность к рассеянному склерозу связана с аллелем HLA–DR2 HLA класса II и соответствующим гаплотипом HLA–DRB1∗1501, HLA–DQA1∗0102, HLA–DQB1∗0602. Дальнейшие попытки локализовать генетический дефект на участке DR–DQ были безуспешными из-за сильного сцепления генов в этой области [1].
В развитии рассеянного склероза участвуют также гены β-цепи антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов на 7–й хромосоме, гены тяжелых цепей иммуноглобулинов.
Сообщается об отсутствии у больных рассеянным склерозом локусов, выявляемых у здоровых людей, так называемых протективных локусов.
Представляет интерес исследование, в котором показано, что у мужчин, больных рассеянным склерозом, вес при рождении был в среднем на 500 г больше. В миелиногенезе ЦНС, который в значительной мере происходит постнатально, принимают участие жирные кислоты. Их содержание у крупных младенцев может отличаться от нормы, что приводит к нарушениям структуры миелина. Если эти данные подтвердятся, встанет вопрос о корректировке веса плода в случаях, если рождение ребенка ожидается в семье больного рассеянным склерозом [7].
Роль инфекционных факторов в развитии рассеянного склероза
Как уже отмечалось, эпидемиологические данные указывают на роль окружающей среды в развитии рассеянного склероза. Одним из факторов окружающей среды является – наше микробное окружение.
На возможную роль возбудителей инфекций указывают местные вспышки рассеянного склероза — например, на Фарерских островах и в Исландии.
До Второй мировой войны на Фарерских островах, расположенных в Северном море и принадлежащих Дании, не было зарегистрировано ни одного случая рассеянного склероза. Однако после того как во время войны там были расквартированы 8 тыс. солдат британской армии, на Фарерах стали появляться больные рассеянным склерозом:
В Исландии же до появления британских войск заболеваемость рассеянным склерозом составляла 1,9 на 100 тыс. населения, а с 1945 по 1954 г. заболеваемость рассеянным склерозом выросла до 3,2 на 100 тыс.
Такой рост заболеваемости рассеянным склерозом связывали с занесением на данные территории какого-то инфекционного агента. Но все попытки идентифицировать возбудителей рассеянного склероза по сей день безуспешны.
В сыворотке и спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом повышен титр антител ко многим вирусам, в том числе к вирусам [16, 37]:
Кроме того, в тканях и биологических жидкостях больных рассеянным склерозом обнаружены некоторые другие вирусы или их антигены.
Недавно показано, что в бляшках демиелинизации у больных рассеянным склерозом часто выявляются антигены герпесвируса человека типа 6 [16, 17, 25].
Однако пока не обнаружено каких-либо вирусов или их частиц, которые встречались бы постоянно и только при рассеянном склерозе. Поэтому вопрос об инфекционной природе рассеянного склероза до настоящего времени – остается дискутабельным.
Ни один из исследованных инфекционных агентов не определен как возбудитель рассеянного склероза. Вероятно, это обусловлено тем, что рассеянный склероз вызывается действием многих инфекционных агентов, широко распространенных в популяции. И, что более вероятно – развитие рассеянного склероза связано с истощающим и дезорганизующим влиянием большого количество хронических инфекционных агентов на систему управления (регуляции) иммунной системы.
Роль гормональных факторов в развитии и течении рассеянного склероза
Несомненна и роль гормональных факторов в возникновении рассеянного склероза, как и в возникновении других аутоиммунных заболеваний, которые значительно чаще встречаются у женщин.
При синдроме Шегрена, например, соотношение женщин и мужчин составляет 19:1. В США из 8,5 млн. пациентов с аутоиммунными заболеваниями 6,7 млн. – женщины.
В проведенных недавно исследованиях показано, что содержание тестостерона в сыворотке женщин, больных рассеянным склерозом – ниже, чем в контрольной группе. А у мужчин, больных рассеянным склерозом была отмечена положительная корреляция между концентрацией эстрадиола и степенью повреждения ткани мозга [35].
Хотя рассеянный склероз чаще встречается у женщин, у мужчин течение рассеянного склероза, как правило, более агрессивное, они быстрее инвалидизируются, чаще имеют неуклонно прогрессирующее течение болезни.
По некоторым данным, современные иммуномодуляторы (например ребиф) при вторично-прогрессирующем варианте рассеянного склероза оказывают лучшее действие на женщин, чем на мужчин. Кроме того, показана связь гиперактивности гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники/половые железы с клиническим течением рассеянного склероза [7]. В ранней фазе рассеянного склероза эта гиперактивность незначительна, но она возрастает при переходе в стадию прогрессирования. И особенно высока эта активность при первично-прогрессирующем течении рассеянного склероза.
Таким образом, весьма вероятной представляется роль гормонов в развитии нейродегенеративных процессов, преобладающих на стадиях прогрессирования рассеянного склероза.
Итак, к настоящему времени, как уже говорилось выше – в этиологическом плане рассеянный склероз считается многофакторным заболеванием, развивающимся при возможном участии вирусов, воздействии факторов внешней среды и, вероятно, гормональных факторов при наличии генетической предрасположенности.
Патогенетические механизмы развития и прогрессирования рассеянного склероза
Данные, полученные в последние годы с помощью морфологических, иммунологических и нейровизуализационных методов исследований, в значительной степени изменили традиционные представления о рассеянном склерозе как о заболевании Центральной нервной системы, имеющем ремиттирующее течение и приводящем к разрушению только миелина проводников головного и спинного мозга.
Оказалось, что даже в фазе клинической ремиссии рассеянного склероза патологический процесс продолжается.
Использование протонной магнитно-резонансной спектроскопии позволило у половины пациентов (48,6%) независимо от срока давности заболевания определить биохимические изменения экстрафокального белого вещества, указывающие на наличие диффузной демиелинизации. Снижение пика N-ацетиласпартат (NAA) в области гиппокампа, например, определялось до развития его атрофии, выявляемой с помощью МРТ [5].
В результате обследования с помощью суперпозиционного электромагнитного сканера (СПЭМС), разработанного акад. Н.П. Меткиным (патент на изобретение 2290869) больных с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в фазе ремиссии – получены данные, указывающие на глубокие метаболические нарушения специфического и неспецифического характера, заключающиеся в [5]:
Показано, что помимо белого вещества головного мозга, с самого начала развития рассеянного склероза страдают осевые цилиндры нервного волокна и поражается серое вещество коры и подкорковых образований.
Таким образом – разные варианты течения рассеянного склероза, гетерогенность его клинических проявлений, разный эффект иммуномодулирующей терапии при одинаковых клинических формах заболевания предполагают наличие различных патогенетических механизмов повреждения ЦНС при рассеянном склерозе.
Можно говорить о том, что в развитии и дальнейшем прогрессировании рассеянного склероза лежат не только многообразные этиологические факторы, но различные патогенетические механизмы.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что при рассеянном склерозе имеют место 2 основных патологических процесса:
Воспалительные и дегенеративные процессы в ЦНС при рассеянном склерозе различаются по проявлениям, течению, биохимическим и нейровизуализационным характеристикам, морфологии и ответам на терапию [13].
Иммуновоспалительные механизмы развития рассеянного склероза
По многим клинико-лабораторным проявлениям рассеянный склероз является иммуновоспалительным заболеванием. Важная роль аутоиммунных механизмов в развитии рассеянного склероза – имеет как экспериментальные, так и клинические подтверждения [23, 42].
При рассеянном склерозе аутоиммунная агрессия может быть направлена на [9]:
Немиелиновые нейроантигены могут быть также вовлечены в иммунопатологический процесс. В частности, имеются данные, предполагающие значимость в развитии рассеянного склероза иммунных реакций, направленных на кальций-связывающий белок астроглии (S100p, calcium-binding protein of astroglia) [26].
В момент обострения у больных рассеянным склерозом часто выявляется повышенная активность миелин-реактивных Т-клеток на отдельные иммунодоминантные регионы основного белка миелина. В состоянии ремиссии эта Т-реактивность может исчезать и появляться реактивность, направленная на другие детерминанты [10].
Считается, что ключевая роль в развитии рассеянного склероза принадлежит CD4+ Т-хелперным клеткам 1-го типа (провоспалительным лифмоцитам-Th1), обладающих способностью в присутствии нейроантигенов активироваться и продуцировать провоспалительные медиаторы:
Посредством местной продукции провоспалительных цитокинов лимфоциты-Th1 привлекают в очаг воспаления CD8+ клетки и макрофаги и способствуют реализации их цитотоксического потенциала. В частности, INF-γ – индуцирует цитотоксическую активацию макрофагов и клеток микроглии, а также усиливает экспрессию в клетках нервной ткани продуктов главного комплекса гистосовместимости I класса, которые необходимы для активации и реализации цитотоксического действия CD8+ Т-клеток [26].
Значимую роль в развитии рассеянного склероза отводят CD4+ Т-хелперным клеткам 17-го типа (Тh17) [41]. В модели экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) показано, что, продуцируя IL-17 и IL-22, эти клетки увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что способствует попаданию нейрональных антигенов из ЦНС на периферию и, вследствие этого – активации и пролиферации на периферии миелин-реактивных T- и В-клеток с последующим проникновением этих активированных клеток – обратно в центральную нервную систему [28, 40]. Проникшие в мозг активированные CD4+ Т-клетки обладают способностью вызывать нейротоксический эффект не только опосредованно – через продукцию цитокинов, но и непосредственно – через контактное межклеточное взаимодействие. Значимая роль в этом взаимодействии может принадлежать Fas лиганду, а также молекулам LFA–1 и CD40 [26, 40].
В патогенезе развития рассеянного склероза участвуют не только хелперные и эффекторные, но и естественные регуляторные Т-клетки (Трег) [41]. Биологическая функция этих клеток в здоровом организме – поддержание оптимального баланса среди различных клонов лимфоидных клеток и препятствование избыточной активации иммунной системы. Установлено, что у больных рассеянным склерозом количество Трег-клеток в крови – снижено [19]. Развитию рассеянного склероза может также способствовать недостаточная функциональная активность регуляторных СD4+Т-клеток, продуцирующих IL-10 [11, 22], а также сниженная иммуносупрессорная активность CD8+ лимфоцитов [20].
Патологическое повреждающее воздействие миелин-реактивных Т-лимфоцитов и антител запускает цепь биохимических процессов, способствующих разрушению миелина. Вклад в разрушение миелина при рассеянном склерозе вносит оксид азота [21], вырабатываемый в очагах иммунного воспаления активированными макрофагами и клетками микроглии. Действие оксида азота связано с его способностью разрушать митохондрии. Прогрессированию нейродегенеративного процесса при рассеянном склерозе может также способствовать нейротоксический глютамат, накопление которого фиксируется в очагах демиелинизации. В патологический процесс также вовлекается экстрацеллюлярный матрикс. Дополнительно – в воспалительных очагах – также отмечается повышенная активность металлопротеиназ. Металлопротеиназы способны повышать проницаемость ГЭБ и, таким образом, способствовать проникновению через ГЭБ провоспалительных клеток и цитокинов [26].
Таким образом, патологический аутоиммунный процесс вызывающий развитие рассеянного склероза – развивается у индивидов с генетически предопределенным несовершенством регуляции иммунной системы и, как правило, на фоне хронического, истощающего иммунную систему действия персистирующих инфекций, что приводит к нарушению регуляции естественных аутоиммунных реакций, выходу из под контроля иммунной системы и клональной активации специфических аутоиммунных лейкоцитов. Развивается аутоиммунная агрессия против собственной нервной ткани, преимущественно миелина, которая обусловлена образованием клона аутореактивных иммунокомпетентных клеток.
Клиническими проявлениями активного иммуновоспалительного процесса являются обострения рассеянного склероза, а также появление новых очагов и накопление в них контраста, отражающее нарушение гематоэнцефалического барьера, что определяется при проведении МРТ-исследований.
В несколько упрощенной, более понятной для читателя-неспециалиста, форме – механизмы развитие патологических аутоиммунных процессов изложены нами на другой странице сайта, посвященной механизмам возникновения аутоиммунных заболеваний
Нейродегенеративные механизмы развития и прогрессирования рассеянного склероза
С другой стороны, постепенное и неуклонное нарастание инвалидизации, как это происходит при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе, более типично для течения дегенеративного процесса.
Именно нейродегенерация лежит в основе нарастания неврологического дефицита и необратимой симптоматики, что находит свое отражение в формировании так называемых стойких «черных дыр» (участков необратимой гибели аксонов) и развитии атрофии головного и спинного мозга, видимых при МРТ [7].
Наличие нейродегенеративного компонента в развитии рассеянного склероза подтверждается:
Разные «пороги» развития нейродегенеративного процесса, перестающего зависеть от процессов иммунного воспаления, по-видимому, обусловлены возрастом и связанным с ним снижением нейропластичности, а также генетическими особенностями отдельных пациентов [30].
К сожалению – причины нейродегенерации при рассеянном склерозе до конца неясны [32]. Нет полной ясности и в взаимосвязи процессов иммунного воспаления и нейродегенерации.
В настоящее время существует несколько гипотез относительно связи воспаления и нейродегенерации:
Подобное разнообразие мнений обусловлено в том числе и существованием выявленных к настоящему времени четырех различных типов разрушения миелина [24]:
  1. воспалительная аутоиммунная демиелинизация, обусловленная цитотоксическими веществами, выделяемыми Th-лимфоцитами;
  2. повреждение миелина, обусловленное антителами, продуцируемыми В-лимфоцитами;
  3. олигодендроцитопатия, связанная с нарушением функции митохондрий олигодендроцитов, и их апоптоз, что приводит к нарушению синтеза белков миелина;
  4. первичная дегенерация олигодендроцитов, имеющая признаки, характерные для вирусной инфекции или токсического, но не аутоиммунного поражения.
Существует мнение, что первичное повреждение олигодендроцитов вирусами приводит к нарушению их миелинообразующей функции и демиелинизации нервного волокна. Для фагоцитоза погибших олигодендроцитов и «осколков» миелина активируются макрофаги. Активация макрофагов, а также микроглии в свою очередь увеличивает количество внутриклеточных рецепторов эндотелия сосудов к молекулам адгезии, возрастает возможность прохождения через гематоэнцефалический барьер лимфоцитов и моноцитов, которые и вызывают иммунное воспаление с образованием периваскулярных муфт. В доказательство подобного предположения приводится тот факт, что миелиновая оболочка при рассеянном склерозе разрушается сегментарно. Один отросток олигодендроцита миелинизирует только один промежуток между перехватами Ранвье, т.е. причина демиелинизации одного сегмента – поражение одного отростка олигодендроцита. По мнению авторов этой гипотезы, если бы демиелинизация была только аутоиммунной, то она не была бы сегментарной. Кроме того, имеются данные о том, что при рассеянном склерозе в мозге одномоментно имеются признаки разных стадий демиелинизации, в то время как только аутоиммунная демиелинизация должна была бы быть более однородной.
Таким образом, демиелинизация при рассеянном склерозе связана как с аутоиммунными воспалительными процессами, так и с первичной дегенерацией олигодендроцитов.
При этом 1–й и 2–й типы разрушения миелина наиболее характерны для ремиттирующего течения рассеянного склероза.
А 3–й и 4–й типы – для прогрессирующего рассеянного склероза,
Наличие 4 патогенетических типов демиелинизации предполагает и 4 разных патологических процесса.
В этой связи – концепция о том, что Рассеянный склероз является единой болезнью (а не синдромом), подвергается сомнению.
Вместе с тем – работами ряда исследователей показано, что при рассеянном склерозе наряду с процессами демиелинизацией идут и процессы – ремиелинизации. В первую очередь это происходит по краям активной бляшки [33, 34]. Процесс ремиелинизации очень медленный и еще более замедляется по мере увеличения длительности заболевания.
Ранее считали, что основным механизмом хронизации течения рассеянного склероза является только повреждение олигодендроцитов и нарушение их способности осуществлять ремиелинизацию, но последние исследования показывают, что необратимые изменения в большей степени ассоциированы с процессами аксонального повреждения [35].
Тонкие механизмы повреждения аксонов пока изучены недостаточно. Близость наибольшего повреждения аксонов к местам воспалительной инфильтрации предполагает, что процессы аксонального повреждения тесно связаны с воспалительными процессами. Однако вопрос – какой из этих процессов первичен, а какой вторичен – до настоящего времени – остается спорным.
Сосудистые нарушения при рассеянном склерозе
Прогрессирование аутоиммунного процесса при рассеянном склерозе, с выходом из под контроля иммунной системы все более широкого спектра специфических аутоиммунных лейкоцитов, приводит к поражению не только нервной, но и соединительной ткани. В том числе и повреждению сосудов, что подтверждается данными проведенных исследований [29, 31).
Одним из основных механизмов формирования очагов демиелинизации является повреждение гематоэнцефалического барьера при обострении рассеянного склероза. По мнению многих исследователей, повреждение ГЭБ обусловлено раскрытием плотных межэндотелиальных контактов вследствие эндотелиальной дисфункции. Некоторые авторы описывают развитие васкулита при рассеянном склерозе.
Установлено, что у больных рассеянным склерозом, даже при отсутствии заболеваний системы кровообращения, выявлено снижение объемной скорости кровотока в коре и подкорковых структурах головного мозга. Причем это нарушение кровообращения регистрируется вне очагов демиелинизации определяемых по данным МРТ. Обнаруженное снижение скорости кровотока выражено и носит диффузно-очаговый характер. Также существует зависимость между длительностью заболевания и степенью снижения объемной скорости внутримозгового кровотока [3].
Таким образом, обнаруженные по результатам целого ряда исследований, сосудистые нарушения при рассеянном склерозе свидетельствуют в пользу значимости гемодинамических нарушений в патогенезе этого заболевания, что обосновывает целесообразность включения в комплексную терапию рассеянного склероза таких препаратов, как: антиоксиданты, антигипоксанты, реокорректоры и вазоактивные препараты.
Нарушение оксидантно-антиоксидантного баланса в развитии рассеянного склероза
Немаловажное место в патогенезе заболеваний центральной нервной системы, сопровождающихся демиелинизацией, в том числе и рассеянного склероза, занимают процессы перекисного окисления липидов с формированием избыточного количества свободных радикалов.
Оксид азота, глутамат и протеазы, продуцируемые микроглией и макрофагами, обусловливают рецепторно-независимое повреждение аксонов. Демиелинизированный аксон более подвержен воспалительным стимулам. Так, если в норме ионы натрия входят в аксон только в области перехватов Ранвье, то в демиелинизированном аксоне это происходит по всей его длине. Ионы натрия сами по себе не токсичны, но интенсивное накопление их в аксонах открывает вход кальцию и инициирует кальций-обусловленную дегенерацию аксонов.
Патогенетическая роль оксидантного стресса при рассеянном склерозе подтверждается тем, что у многих больных с рассеянным склерозом снижен уровень эндогенного антиоксиданта – мочевой кислоты. Таким образом, не исключено, что сниженный антиоксидантный резерв может быть одной из причин развития воспалительной демиелинизации на ранних этапах рассеянного склероза. Это является предпосылкой для целенаправленного использования липотропных и антиоксидантных препаратов в комплексном лечении рассеянного склероза.
Механизмы электрофизиологических нарушений при рассеянном склерозе
В результате демиелинизации при рассеянном склерозе импульсация, поступающая по аксонам, может как уменьшаться, так и возрастать!
Снижение импульсации обусловлено замедлением проведения и блокадами:
Проведение по безмиелиновым волокнам может ухудшаться при повышении температуры или изменении состава внеклеточной среды, окружающей аксоны. Возможно, именно поэтому выраженность неврологических нарушений колеблется от часа к часу или изо дня в день, усиливаясь при повышении температуры тела. Пациентам с рассеянным склерозом хорошо известно неблагоприятное воздействие жарких летних дней на их состояние.
Возрастание импульсации может быть обусловлено эктопическим возникновением потенциалов действия (самопроизвольным или при механических воздействиях), а также нарушением изолированного проведения возбуждения по нервным волокнам. Это может быть причиной симптома Лермитта, пароксизмальных состояний и парестезии.
На основании электрофизиологических данных разрабатываются экспериментальные методы лечения рассеянного склероза.
В качестве примера можно привести применение антагонистов кальция, понижающих порог возбудимости, и 4–аминопиридина, блокирующего потенциалзависимые калиевые каналы, которые обнажаются на межперехватной мембране аксонов после утраты миелина.
Демиелинизированные проводники могут становиться спонтанно активными, эктопически генерируя множество дополнительных импульсов эфаптического распространения по разным аксонам. Подобная гипервозбудимость вследствие демиелинизации также может способствовать возникновению и развитию нейродегенеративного процесса при рассеянном склерозе.
Кроме того, вследствие демиелинизации при рассеянном склерозе нарушается взаимодействие между аксоном и глиальными клетками, которые играют важную роль в его жизнеобеспечении, в частности теряется трофическая поддержка аксона олигодендроцитами.
Таким образом, аксональное повреждение тесно связано с воспалением, однако топически оно не ограничивается только очагами воспаления. Значительная (до 22%) потеря аксонов при сохранной миелиновой оболочке нисходящих трактов в шейном отделе спинного мозга показана уже на ранней стадии ремиттирующего рассеянного склероза. Предположительно, это является следствием антеградной валлеровской дегенерации аксонов, поврежденных в очагах, расположенных в головном мозге. Кроме того, к этому может приводить и дегенерация аксонов вследствие апоптоза нейронов.
Потеря воздействия трофических факторов из аксональных терминалей вследствие их дегенерации при рассеянном склерозе может приводить к вторичной транссинаптической гибели нейронов коры и подкоркового серого вещества. По таким механизмам могут страдать аксоны и нейроны у больных рассеянным склерозом с «нормально выглядящим» белым и серым веществом мозга.
На ранних стадиях рассеянного склероза аксональное повреждение не проявляется клинически в связи с компенсаторными возможностями ЦНС. Так, методами функциональной MPT показано, что на ранних стадиях рассеянного склероза при минимальной клинической симптоматике для выполнения простых моторных задач вовлекается большая по объему контралатеральная сенсомоторная корковая зона, затем, по мере прогрессирования рассеянного склероза, выявляется уже двустороннее вовлечение сенсомоторных корковых зон, а на поздних стадиях рассеянного склероза активируются и премоторные зоны коры, которые у здоровых людей вовлекаются только при выполнении сложных заданий [18].
Стойкая клиническая симптоматика при переходе ремиттирующего рассеянного склероза во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз обусловлена необратимым повреждением серого вещества мозга и гибелью аксонов. Аксональное повреждение в очагах отчетливо выражено у больных с прогрессирующими формами рассеянного склероза, что может объяснять нарастание инвалидизации без воспалительной активности.
Следствием диффузного аксонального повреждения является развитие атрофии мозга, что проявляется истончением коры и мозолистого тела, а также расширением желудочков мозга при рассеянном склерозе. Расширение III-го и боковых желудочков отмечается уже на дебютной стадии рассеянного склероза. Пациент с рассеянным склерозом за 1 год теряет до 1% вещества мозга, тогда как в норме атрофия головного мозга составляет лишь 0,2%.
Активное иммунное воспаление при прогрессирующих формах рассеянного склероза не играет той роли, которая наблюдалась в начале процесса, что и подтверждается значительным снижением эффективности иммуномодулирующей терапии на этой стадии заболевания, оказывающей, в основном, противовоспалительное действие [35].
Имеются доказательства и того, что нейродегенеративный процесс развивается и на ранних стадиях рассеянного склероза. Так, даже при наличии клинически изолированного синдрома, когда количество воспалительных очагов минимально, в «нормально выглядящем» белом и сером веществе обнаруживается заметное снижение уровня N-ацетиласпартата. Воспалительные клетки полностью отсутствуют в хронических неактивных очагах, где тем не менее продолжается гибель аксонов [14]. Кроме того, данные МРТ-исследований указывают на то, что после пересадки аутологичных стволовых клеток воспалительная активность практически полностью подавляется, в то время как атрофия мозга продолжает достаточно быстро нарастать.
Примерно 24 – 26% всех полушарных очагов демиелинизации при рассеянном склерозе локализуются в коре головного мозга. Они могут располагаться на границе между корой и белым веществом, захватывая как белое, так и серое вещество головного мозга. Площадь корковых очагов варьирует в зависимости от клинического течения и фенотипа рассеянного склероза и при прогрессировании заболевания может занимать до 26,5% объема коры. Корковые очаги характеризуются демиелинизацией и апоптозом нейронов, но при этом степень инфильтрации их воспалительными клетками значительно меньше, чем в белом веществе. На ранних стадиях рассеянного склероза корковых очагов относительно мало, но при вторично– и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе очагов в коре в 5 раз больше, чем при ремиттирующем рассеянном склерозе.
Площадь же вовлечения белого подкоркового вещества при всех формах рассеянного склероза приблизительно одинакова и составляет 21 – 26%. Это свидетельствует о том, что степень повреждения коры, несмотря на минимальные воспалительные изменения в ней, в большей степени ответственна за нарастающий неврологический дефицит, чем патология белого вещества. С этим же связаны и нервно-психические расстройства, характерные для больных рассеянным склерозам.
Таким образом, при рассеянном склерозе в головном мозге имеются 3 различных патологических процесса:
  1. Очаговая иммуновоспалительная демиелинизация подкоркового и коркового белого вещества
  2. Связанное с демиелинизацией и нейродегенеративным процессом аксональное повреждение
  3. Повреждение серого вещества головного и спинного мозга
Эти процессы, по крайней мере частично, существуют независимо друг от друга.
По данным суперпозиционного электромагнитного сканирования мозга у больных рассеянным склерозом определены следующие патогенетические звенья заболевания:
С учетом современных представлений об изменениях метаболизма мозга при рассеянном склерозе основные этапы развития заболевания во времени и пространстве выглядят следующим образом:
Связь воспалительных процессов с нейродегенерацией подтверждается тем обстоятельством, что большая частота обострений, являющихся проявлением активного иммуновоспалительного процесса, приводит к более быстрому нарастанию инвалидизации.
В настоящее время большинство исследователей придерживается концепции двухфазной модели рассеянного склероза.
Первая фаза, в которой преобладают процессы иммунного воспаления, протекает с обострениями заболевания и ремиссиями, сопровождается появлением множества очагов в головном и спинном мозге, часть из которых способна накапливать контрастное вещество, и частично обратимым повреждением аксонов.
Вторая фаза, основой которой является нейродегенеративный процесс, характеризуется хроническим прогрессирующим течением с диффузным поражением мозга, отсутствием накопления контраста в очагах и гибелью аксонов.
Отсюда понятно, что при развитии рассеянного склероза необходимо, как можно более раннее назначение иммуномодулирующей терапии, способной затормозить или, в идеале – прервать иммуновоспалительное повреждение вещества мозга. Но применяемые в настоящее время иммуномодуляторы не в состоянии полностью подавить нарастание неврологического дефицита, обусловленного нейродегенеративным процессом [12, 27]. А как уже указывалось выше, существуют данные о том, что нейродегенеративный процесс участвует в патогенезе рассеянного склероза с самого начала развития заболевания.
Кроме того, недостаточная эффективность иммуномодулирующей терапии, современными неселективными иммуномодулирующими препаратами, оказывающими преимущественно противовоспалительное действие, объясняется не только относительной независимостью нейродегенеративных процессов, но и двойственной природой самого воспаления.
В последние годы появились данные о протективных (защитных) компонентах воспалительного процесса.
Известно, что конечная цель воспаления – восстановление тканевой целостности, что достигается двумя последовательными этапами.
На первом этапе в зону повреждения привлекаются воспалительные клетки (T- и В-лимфоциты, моноциты), что сопровождается продукцией воспалительных цито– и хемокинов и экспрессией молекул адгезии на эндотелиальных клетках.
На втором этапе, направленном на заживление поврежденной ткани, воспалительные и поврежденные клетки элиминируются из очага или гибнут там вследствие угнетения молекул адгезии, апоптоза и фагоцитоза погибших клеток. При этом активизируются репаративные процессы, направленные на устранение тканевого дефекта.
Если переход ко второму этапу затруднен, воспаление приобретает черты хронизации, такие как инфильтрирование ткани лимфоцитами и лейкоцитами с образованием гранулем. При рассеянном склерозе второй этап воспаления частично или полностью заблокирован, в результате чего воспалительные клетки не элиминируются и не уничтожаются путем апоптоза. Таким образом, рассеянный склероз является результатом преобладания разрушительных процессов воспаления над восстановительными (репаративными).
В связи с этим – целями терапии при рассеянном склерозе должны быть как блокада первой фазы воспаления, так и обеспечение и активизация его восстановительной фазы. Это является весьма сложной задачей, так как сами воспалительные компоненты, в зависимости от времени, могут оказывать как деструктивное, так и восстановительное действие. Например, провоспалительные цитокины в первую фазу воспаления поддерживают привлечение в очаг макрофагов и повреждают миелиновую оболочку, а во вторую – вызывают апоптоз Т-лимфоцитов и стимулируют ремиелинизацию.
Макрофаги на первом этапе «отщепляют» миелин от аксонов, блокируя проведение нервного импульса, а затем оказывают положительное действие, фагоцитируя «осколки» миелина, мешающие процессу ремиелинизации.
Активированная микроглия, в зависимости от этапа воспаления, может продуцировать как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины. Тканевый фактор роста β обеспечивает пролиферацию астроцитов, приводя к развитию астроглиоза, но на следующем этапе он препятствует продукции провоспалительных цитокинов. Кроме того, показано, что сами специфические аутоагрессивные Т-лимфоциты обладают нейропротективным действием, продуцируя мозговой нейротрофический фактор (brain derived neurotrophic factor – BDNF). Нейротрофические факторы – семейство белков, необходимых для развития ЦНС. Они поддерживают выживание нейронов, рост аксонов и дендритов, оказывают влияние на пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, способствуют миелинизации и ремиелинизации, регулируют экспрессию нейромедиаторов и выраженность апоптоза. Многие нейротрофические факторы влияют на различные функции иммунных клеток – миграцию, активацию, дифференцировку и представление антигенов.
В-лимфоциты также могут способствовать восстановительным процессам в ЦНС. Они также продуцируют мозговой нейротрофический фактор и противовоспалительный интерлейкин–10 (IL–10). Кроме того, антитела при определенных условиях могут обеспечивать ремиелинизацию. Таким образом, как Т-лимфоциты, так и В-лимфоциты могут играть двойственную роль в процессах воспаления. Обнаружение этих фактов легло в основу теории «защитной аутоиммунности».
При терапевтическом вмешательстве в патологические процессы при рассеянном склерозе следует помнить о способности иммунных клеток к обеспечению роста, выживаемости элементов нервной ткани и пластичности ЦНС. Переоценка степени влияния разрушительных процессов воспаления и трудность выбора подходящего момента для начала противовоспалительной терапии, а также избыточности противовоспалительной терапии – может являться причиной ее неэффективности при рассеянном склерозе.
И также очевидно, что необходим поиск и внедрение в практику лечения рассеянного склероза более селективных (более физиологичных) иммуномодулирующих препаратов.






Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1700


Литература
  1. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера, Дж. Уилсона, Дж. Мартина, Д. Каспера, С. Хаузера и Д. Лонго. В двух томах. Пер. с англ. – М., Практика – Мак–Гроу – Хилл (совместное издание), 2002.
  2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. – M.: Губернская медицина, 2001. – 101 с.
  3. Изменения внутримозговых сосудов и регионального мозгового кровотока при рассеянном склерозе / Павлов А.Ю., Бисага Г.Н., Декан В.С., Рудь С.Д., Гайкова О.Н., Онищенко Л.С. // Вест. Росс. Воен.–мед. акад. – 2008. – 4. – С. 66–72.
  4. Кичерова О.А., Рейхарт Л.И., Быченко СМ. Рассеянный склероз. – Тюмень: Сити–пресс, 2007. – 152 с.
  5. Новые технологии предикции терапии рассеянного склероза / Головкин В.И., Поздняков А.В., Камынин Ю.Ф., Мартенс // Бюллетень сибирской медицины. – 2010, №4. – С. – 138 – 144.
  6. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А.Завалишина, В.И.Головкина. – M., 2000. – 636 с.
  7. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. –2–е изд. – М.: МЕДпресс–информ, 2010. – 272 с.
  8. Сосудистые нарушения при рассеянном склерозе / Т.Н. Бисага, О.Н. Гайкова, Л.С. Онищенко // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. – СПб.: Электронстандартпринт, 2003. –С. 251.
  9. Т-клеточная вакцинация в лечении рассеянного склероза / Г.В. Селедцова, И.П. Иванова, В.И. Селедцов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия – 2008. –.т.3, №4. – с. 31 – 35.
  10. Aberrant T cell responses to myelin antigens during clinical exacerbation in patients with multiple sclerosis. / Tejada–Simon M.V., Zang Y.C., Yang D. // Int. Immunol. – 2000. – №12. – P.1641–1650.
  11. Alterations in CD46–mediated Tr1 regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. / Astier A.L., Meiffren G., Freeman S., Hafler D.A. // J. Clin. Invest. – 2006. –.v.116. – P. 3252–3257.
  12. Applebee A., Panitch H. Early stage and long term treatment of multiple sclerosis with interferon-beta. // Biologics. 2009;3:257-71. Epub 2009 Jul 13.
  13. Bruck W. Clinical implication of neuropathological findings in multiple sclerosis // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252 (Suppl. 3). – iii10 – iii14.
  14. Bruck W. Infiamatory demyelination is not central to the pathogenesis of MS // J. Neurol. – 2005. – Nov; 252 Suppl 5:v10-5.
  15. Bruck W. The pathology of MS is the result of focal inflammatory demyelination with axonal damage // J. Neurol. – 2005. – Nov;252 Suppl 5:v3-9.
  16. Christensen T. Human herpesviruses in MS // Int. MS J. – 2007. – Vol. 14, №2. –P. 41–47.
  17. Clark D. Human herpesvirus type 6 and multiple sclerosis. // Herpes. – 2004, №11 Suppl 2: 112A–9A.
  18. Corticomotor organisation and motor function in multiple sclerosis / Thickbroom G.W, Byrnes M.L., Archer S.A. et al. // J. Neurol. – 2005. – Jul;252(7):765-71.
  19. Decreased F0XP3 levels in multiple sclerosis patients. / Huan J., Culbertson N., Spencer L. et al. // J. Neurosci. Res. – 2005. – v.81. – P. 45 – 52.
  20. Defective suppressor cell function mediated by T8+ cell lines from patients with progressive multiple sclerosis. / Antel J., Bania M., Noronha A., Neely S. // J. Immunol. – 1986. – v.137. – P.3436 – 3439.
  21. Dhib–Jalbut S. Pathogenesis of myelin/oligodendrocyte damage in multiple sclerosis // Neurology. – 2007. – May 29;68(22 Suppl 3):S13-21; discussion S43-54.
  22. Diminished frequency of IL–10 secreting, TCR peptide–reactive T–cells in multiple sclerosis patients may allow expansion of activated memory T–cells bearing the cognate BV gene. / Vandenbark A.A., Finn T., Barnes D. // J. Neurosci. Res. – 2001. – v. 66. –.P. 171 – 176.
  23. DNA–based vaccines: the future of multiple sclerosis therapy? / Stuve O., Cravens P.D., Eagar T.N. // Expert. Rev. Neurother. – 2008. – №8. – P.351 – 360.
  24. Dutta R., Trapp B.D. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis // Neurology. – 2007. – May 29;68(22 Suppl 3):S22-31; discussion S43-54.
  25. Epstein–barr virus: environmental trigger of multiple sclerosis? / Lonemann J.D., Kamradt T., Martin R , Monz C. // J. Virol. – 2007. – v.81. – P. 6777 – 6784.
  26. Giuliani F., Yong V.W. Immune–mediated neurodegeneration and neuroprotection in MS. // Int. MS. J. – 2003. – №10. – P.122–130.
  27. Glatiramer acetate for multiple sclerosis. / La Mantia L, Munari LM, Lovati R. // Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):
  28. Human TH17 lymphocytes promote blood–brain barrier disruption and central nervous system inflammation. / Kebir H., Kreymborg K., Ifergan I. et al. // Nat. Med. – 2007. – v.13, №10 –.P.1173–1175.
  29. Inflammatory vasculitis in multiple sclerosis / C.W. Adams, R.N. Poston, S.J. Buk // J. Neurol. Sci. – 1985. –Vol. 69, №3. – P. 269–283.
  30. Lassmann H. Recent neuropathological findings in MS – implication for diagnosis and therapy // J. Neurol. – 2004. – Sep;251 Suppl 4:IV2-5.
  31. MR venography of multiple sclerosis. / Tan I.L., van Schijndel R.A., Pouwels P.J., et al. // Am. J. Neuroradiol. – .2000. – v.21, №6. – P.1039 – 1042.
  32. Multiple sclerosis - candidate mechanisms underlying CNS atrophy. / Siffrin V, Vogt J, Radbruch H, et al. // Trends. Neurosci. – 2010 Apr;33(4):202-10.
  33. Multiple sclerosis. Pathology of recurrent lesions. / Prineas J.W., Barnard R.O., Revesz T., Kwon E.E., Sharer L., Cho E.S. // Brain. – 1993. – 116 ( Pt 3). – P.681–693.
  34. Multiple sclerosis: remyelination in acute lesions. / Raine C.S., Wu E. // J. Neuropathol Exp. Neurol. – 1993. – 52(3). – P.199–204.
  35. Myers L.W. Immunologic therapy for secondary and primary progressive multiple sclerosis. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2001 May;1(3):286–93.
  36. Sex hormones modulate brain damage in multiple sclerosis: MRI evidence / Tomassini V, Onesti E., Mainero C et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2005. – Feb;76(2):272-5.
  37. Szczucinski A., Losy J. Infectious agents in the pathogenesis of multiple sclerosis. // Przegl. Epidemiol. 2006;60 Suppl 1:160-5.
  38. The contribution of demyelination to axonal loss in multiple sclerosis. / DeLuca G.C., Williams K., Evangelou N., et al. // Brain. – 2006 Jun;129(Pt 6).
  39. The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. / Lassmann H., Bruck W., Lucchinetti C.F. // Brain. Pathol. – 2007 Apr;17(2):210-8.
  40. Vulnerability of human neurons to T cell–mediated cytotoxicity. / Giuliani F., Goodyer C.G., Antel J.P., Yong V.W. // J. Immunol. – 2003. – v.171. – P.368 – 379.
  41. Weiner H.L. A shift from adaptive to innate immunity: a potential mechanism of disease progression in multiple sclerosis. // J. Neurol. – 2008. – Mar;255 Suppl 1:3-11.
  42. Zhang J. T cell vaccination as an immunotherapy for autoimmune diseases. // Cell. Mol. Immunol. – 2004. – №1. – P.321–327.

Часть 2. Распространенность рассеянного склерозаЧасть IIВверх - Причины и механизмы развития рассеянного склерозаЧасть IVЧасть 4. Диагностика рассеянного склероза

liveinternet.ru: показано число просмотров и посетителей за 24 часа  Яндекс цитирования