телефон: +7 (495) 772-03-58



Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1700

Online-форма записи - круглосуточно
Системная склеродермия - Часть I - Определение, классификация, распространенность системной склеродермииСистемная склеродермия - Часть III - Симптомы системной скеродермии
Системная склеродермия - часть II. Патогенез системной склеродермии и патанатомия системной склеродермии


Очищение крови

Поражение сосудов при системной склеродермии. Иммунные нарушения при системной склеродермии. Изменения в коже и внутренних органах при системной склеродермии


Включение в лечение Склеродермии технологий Экстракорпоральной гемокоррекции дает возможность:
  • в короткие сроки подавить активность аутоиммунных процессов
  • санировать очаги хронических инфекций и этим прервать патологическую стимуляцию иммунной системы
  • значительно улучшить кровоток в системе микроциркуляции, снизить проявления синдрома Рейно и профилактировать его осложнения
  • в значительной степени снизить выраженность клинических проявления склеродермии
  • повысить чувствительность к традиционным лекарственным препаратам
  • снизить дозы иммуносупрессивных препаратов или полностью отменить эти препараты
Это достигается за счет применения:
  • технологий Криомодификации аутоплазмы, позволяющих удалить из организма медиаторы воспаления, циркулирующие иммунные комплексы, аутоагрессивные антитела, грубодисперсные белки
  • технологий Экстракорпоральной Иммунокоррекции, способных подавить активность аутоиммунных процессов, не снижая потенциала иммунологической защиты организма в целом
  • технологий Экстракорпоральной Фармакотерапии, дающих возможность доставить лекарственные препараты непосредственно в очаг патологического процесса

Патогенез системной склеродермии




Патогенез системной склеродермии
Для системной склеродермии характерны избыточная продукция и отложение коллагена и других белков межклеточного вещества в коже и других органах. Хотя известно, что в развитии системной склеродермии играют роль иммунные механизмы, поражение сосудов и активация фибробластов, патогенез заболевания пока не ясен.
Поражение сосудов при системной склеродермии
Развитию фиброза при системной склеродермии предшествует поражение мелких артерий, артериол и капилляров кожи, ЖКТ, почек, сердца и легких. При этом нарушается регуляция кровотока и развивается синдром Рейно, который, как правило, бывает первым признаком заболевания.
Вслед за повреждением эндотелия и базальной мембраны происходят утолщение интимы, сужение просвета сосудов и их облитерация.
По мере прогрессирования этих нарушений при системной склеродермии число мелких сосудов уменьшается, что приводит к хронической ишемии кожи и внутренних органов. При капилляроскопии ногтевых валиков выявляют уменьшение числа капилляров, а также расширение и извитость оставшихся капилляров. Разрастание и расширение непораженных капилляров кожи приводит к появлению телеангиэктазий.
Поражение эндотелия при системной склеродермии объясняют разными причинами. В сыворотке некоторых больных системной склеродермией присутствует гранзим А–фермент из группы сериновых протеаз, секретируемый активированными Т-лимфоцитами и расщепляющий коллаген IV типа, вызывая, таким образом, повреждение базальной мембраны сосудов. Кроме того, сыворотка некоторых больных системной склеродермией обладает повреждающим действием на эндотелий, которое опосредовано механизмами антителозависимой клеточной цитотоксичности. Возможно также, что в поражении эндотелия и развитии фиброза участвуют ФНО.
Определенную роль при системной склеродермии играет сосудистый спазм, поскольку наступающее вслед за ним восстановление кровотока может запускать механизмы, приводящие к фиброзу и окклюзии сосудов. В развитии сосудистого спазма участвуют вазоактивные вещества. Так, при охлаждении из эндотелиальных клеток больных склеродермией высвобождается эндотелин-1, обладающий сосудосуживающим действием, стимулирующий сокращение гладких мышц и активирующий фибробласты. Сосудосуживающее действие эндотелина-1 подавляется окисью азота, которая также вырабатывается эндотелиальными клетками. Однако у некоторых больных системной склеродермией не происходит компенсаторного повышения уровня окиси азота, возможно, из-за нарушения ее синтеза.
Поражение чувствительных нервов при системной склеродермии также способствует спазму сосудов, поскольку приводит к дефициту сосудорасширяющих нейропептидов.
У многих больных системной склеродермией поражение эндотелия сопровождается повышением уровня фактора свертывания VIII и фактора фон Виллебранда в сыворотке. Связывание фактора фон Виллебранда с субэндотелиальным слоем способствует активации тромбоцитов, выбросу веществ, повышающих проницаемость сосудов, и развитию отека. Кроме того, активированные тромбоциты выделяют тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста β. Первый из них вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток, а также хемотаксис и пролиферацию фибробластов, а второй стимулирует синтез коллагена фибробластами. Эти и другие цитокины вызывают фиброз интимы, а проникая сквозь пораженный эндотелий, могут приводить к фиброзу адвентиции и периваскулярных тканей.
Повреждение эндотелия и недостаточность тканевого активатора плазминогена способствуют внутрисосудистому свертыванию крови и в тяжелых случаях системной склеродермии могут приводить к микроангиопатической гемолитической анемии, которая сопряжена с высоким риском ОПН.
Иммунные нарушения при системной склеродермии
Существуют данные о важной роли нарушений клеточного иммунитета в развитии фиброза при системной склеродермии.
Так, у больных системной склеродермией при биопсии на первый взгляд здоровой кожи вокруг очагов склероза обнаруживают ее периваскулярную и диффузную инфильтрацию, преимущественно Т-лимфоцитами и макрофагами.
Т-лимфоциты при системной склеродермии представлены в основном Т-хелперами.
Повышение уровня ИЛ-2, свободных рецепторов ИЛ-2, свободных молекул CD4 и активности аденозиндезаминазы в сыворотке больных системной склеродермией свидетельствует об активации Т-хелперов. Кроме того, повышенный уровень ИЛ-2 и свободных рецепторов ИЛ-2 на ранних стадиях системной склеродермии – признак прогрессирования заболевания.
В сыворотке больных системной склеродермией обнаруживают также ИЛ-4 и ИЛ-6.
ИЛ-4, вырабатываемый активированными Т-хелперами и тучными клетками, стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, а также усиливает адгезию Т-лимфоцитов к эндотелию.
ИЛ-6 синтезируется фибробластами, Т- и В-лимфоцитами, эндотелиальными и другими клетками. Наряду с другими функциями он обладает способностью стимулировать синтез ИЛ-2 и рецепторов ИЛ-2, участвующих в активации клеточного иммунитета при системной склеродермии.
Иммунорегуляторный индекс (соотношение лимфоцитов CD4 и CD8) – в крови больных системной склеродермией – повышен, обычно за счет одновременного снижения числа лимфоцитов CD8 и повышения числа лимфоцитов CD4.
В исследованиях in vitro показано, что компоненты базальной мембраны сосудов – ламинин и коллаген IV типа – вызывают пролиферацию Т-лимфоцитов больных системной склеродермией. Эти данные говорят о том, что базальная мембрана сосудов может служить мишенью клеточных иммунных реакций, развивающихся при системной склеродермии.
Определенную роль в патогенезе системной склеродермии играют молекулы адгезии (включая ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин и Р-селектин), опосредующие взаимодействие Т-лимфоцитов с эндотелием. Показано, в частности, что уровень свободных молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина в сыворотке и их экспрессия на фибробластах и эндотелии сосудов кожи тем выше, чем тяжелее течение заболевания.
Кроме того, в сыворотке больных системной склеродермией повышаются уровни ИЛ-1 и ФНОα, что может свидетельствовать об активации моноцитов. Наряду с множеством других функций эти цитокины обладают способностью активировать фибробласты.
Еще одно подтверждение важной роли клеточного иммунитета в патогенезе системной склеродермии – сходство кожных проявлений системной склеродермии и хронической реакции «трансплантат против хозяина», которая, как известно, опосредована активированными Т-лимфоцитами.
В развитии фиброза кожи при системной склеродермии могут также участвовать тучные клетки; об этом говорит их повышенное содержание в дерме, как в очаге поражения, так и за его пределами. При этом показано, что в участках кожи, содержащих дегранулированные тучные клетки, впоследствии развивается фиброз. Одной из причин дегрануляции тучных клеток может быть их взаимодействие с активированными Т-лимфоцитами. Некоторые медиаторы тучных клеток стимулируют синтез коллагена фибробластами, а другие, например гистамин, вызывают отек кожи на ранних стадиях заболевания.
У больных системной склеродермией нарушен не только клеточный, но и гуморальный иммунитет. Так, примерно у 95% из них в сыворотке присутствуют антинуклеарные антитела (см. далее - «Лабораторная диагностика системной склеродермии»), у некоторых больных обнаруживают также антитела к ламинину и коллагену IV типа.
Нарушение функции фибробластов при системной склеродермии
По-видимому, при системной склеродермии нарушены механизмы регуляции роста фибробластов и синтеза ими коллагена, фибронектина и гликозаминогликанов.
В культуре фибробластов, выделенных из пораженных участков кожи больных системной склеродермией, продолжается избыточный синтез коллагена. При этом структура коллагена и соотношение коллагена I и III типов остаются такими же, как и в здоровой коже.
Полагают, что значительная часть фибробластов больных системной склеродермией все время находится в состоянии активации, скорее всего обусловленной действием цитокинов. Этим фибробластам свойственна повышенная экспрессия генов, кодирующих белки межклеточного вещества. Показано, что при системной склеродермии некоторые фибробласты вырабатывают в 2 – 3 раза больше коллагена, чем остальные.
Гибридизация in situ позволяет выявить в тканях больных системной склеродермией (особенно вокруг сосудов в участках поражения кожи) фибробласты с повышенным содержанием мРНК коллагена I и III типов, а также незначительное число фибробластов с повышенным содержанием мРНК коллагена VI и VII типов.
В норме коллаген VII типа служит основным компонентом крепящих фибрилл, стабилизирующих связь между эпидермисом и дермой. У больных системной склеродермией коллаген VII типа располагается по всей толще дермы. Возможно, именно поэтому кожа у них уплотнена и спаяна с глубжележащими тканями.
Фибробласты, расположенные как в пораженных, так и в макроскопически неизмененных участках кожи, несут рецепторы тромбоцитарного фактора роста, которых в норме на этих клетках нет. Трансформирующий фактор роста β повышает количество этих рецепторов на фибробластах больных (в отличие от нормальных фибробластов) и вместе с тромбоцитарным фактором роста стимулирует пролиферацию этих клеток. Трансформирующий фактор роста β может синтезироваться разными клетками, в том числе макрофагами, фибробластами и активированными Т-лимфоцитами; макрофаги и фибробласты могут также секретировать тромбоцитарный фактор роста.
Взаимодействуя с фибробластами, Т-лимфоциты могут секретировать цитокины, стимулирующие фиброз. Показано, что на фибробластах больных системной склеродермией повышена экспрессия молекул адгезии ICAM-1, взаимодействующих с определенными интегринами на поверхности Т-лимфоцитов. Возможно, это взаимодействие облегчает связывание антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов с антигенами, представленными на мембране фибробластов в комплексе с HLA класса II, и тем самым приводит к активации Т-лимфоцитов и высвобождению цитокинов. Еще один механизм активации Т-лимфоцитов – это их связывание с коллагеном, фибронектином, ламинином и другими белками межклеточного вещества.
Более чем у 90% больных системной склеродермией возникают хромосомные аномалии (разрывы хроматид, ацентрические фрагменты, кольцевые хромосомы); эти аномалии обнаруживают примерно в 30% клеток в митозе. В сыворотке больных системной склеродермией и их близких родственников обнаружены вещества, вызывающие разрывы хромосом в культивируемых нормальных клетках. Однако роль хромосомных аномалий в патогенезе системной склеродермии пока не ясна.
Патологическая анатомия системной склеродермии
Кожа. На ранних стадиях развития системной склеродермии в коже, особенно в нижних слоях дермы, повышается содержание Т-лимфоцитов, моноцитов, плазматических и тучных клеток. На поздних стадиях системной склеродермии эпидермис истончается, в дерме параллельно ему располагаются утолщенные гомогенные пучки коллагена. Коллагеновые пучки врастают из дермы в подкожную клетчатку, из-за чего кожа тесно спаивается с подлежащими тканями. Придатки кожи атрофируются, исчезают межсосочковые клинья эпидермиса.
ЖКТ. По сравнению с кожей в ЖКТ фиброз при системной склеродермии не так выражен. Слизистая средней и нижней третей пищевода истончена, в собственной пластинке слизистой и подслизистом слое повышено содержание коллагена. Поражение мышечной оболочки пищевода и других отделов ЖКТ обусловлено атрофией и, в меньшей степени, фиброзным перерождением гладких мышц. Поперечнополосатые мышцы верхней трети пищевода поражаются незначительно.
Истончение слизистой пищевода и рефлюкс-эзофагит при системной склеродермии часто приводят к появлению язв. Такие же изменения можно обнаружить в других отделах ЖКТ, особенно в нисходящей и горизонтальной частях двенадцатиперстной кишки, тощей и толстой кишках. Собственная пластинка слизистой пораженных участков ЖКТ инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. При атрофии мышечной оболочки толстой кишки могут образовываться дивертикулы с широким устьем. На поздних стадиях системной склеродермии происходит дилатация пораженных участков ЖКТ.
Легкие. Поражение легких при системной склеродермии проявляется диффузным интерстициальным и перибронхиальным фиброзом, усиленной пролиферацией эпителия бронхов и утолщением стенок альвеол. Разрыв стенок альвеол может приводить к появлению мелких кист и буллезной эмфиземе легких. Возможно также поражение мелких артерий и артериол с утолщением интимы, фрагментацией эластических волокон и гипертрофией гладких мышц. Поражение сосудов и развитие легочной гипертензии возможны и в отсутствие пневмосклероза.
Опорно-двигательный аппарат при системной склеродермии. При исследовании синовиальной оболочки у больных с артритом обнаруживают ее отек и инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, как на ранних стадиях ревматоидного артрита. Характерно отложение фибрина в толще синовиальной оболочки и на ее поверхности, а также на сухожильных влагалищах и прилегающих к ним фасциях. На поздних стадиях системной склеродермии возможен фиброз синовиальной оболочки.
Миопатия при системной склеродермии гистологически проявляется интерстициальной и периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией, дегенерацией мышечных волокон и интерстициальным фиброзом. Иногда наблюдаются утолщение стенок артериол и уменьшение количества капилляров. У некоторых больных системной склеродермией при гистологическом и электрофизиологическом исследовании выявляют признаки полимиозита. В этом случае ставят диагноз перекрестного синдрома, сочетающего в себе признаки системной склеродермии и полимиозита.
Сердце. В миокарде при системной склеродермии обнаруживают дегенерацию кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз, наиболее выраженный вокруг сосудов. Фиброз проводящей системы сердца приводит к АВ-блокаде и аритмиям. Могут утолщаться стенки мелких коронарных артерий. У некоторых больных системной склеродермией обнаруживают фибринозный перикардит и перикардиальный выпот.
Почки. Поражение почек при системной склеродермии наблюдается более чем у половины больных. При гистологическом исследовании выявляют гиперплазию интимы междольковых артерий, фибриноидный некроз клубочков и приносящих артериол и утолщение базальной мембраны клубочков. Иногда обнаруживают гломерулосклероз и мелкие инфаркты в корковом веществе почек. Часто при системной склеродермии встречаются изменения, характерные для злокачественной артериальной гипертонии, хотя поражение сосудов может наблюдаться и в отсутствие гипертонии. При иммунофлюоресцентном окрашивании в стенках пораженных сосудов выявляют отложения IgM, комплемента и фибриногена. Ангиография позволяет обнаружить сужение междольковых артерий, подобное спазму артерий пальцев при синдроме Рейно. Отмечено снижение почечного кровотока во время приступов у больных с синдромом Рейно.
Другие органы при системной склеродермии. Печень поражается редко. Однако иногда (чаще при акросклеротической форме системной склеродермии) развивается первичный билиарный цирроз печени. Фиброз щитовидной железы может возникать как на фоне хронического лимфоцитарного тиреоидита, так и в его отсутствие.
Утолщение периодонта и резорбция компактного вещества альвеолярной кости приводят к расширению периодонтальной щели, выявляемому рентгенологически, и в редких случаях – к расшатыванию зубов.





Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1700


Системная склеродермия - Часть I - Определение, классификация, распространенность системной склеродермииЧасть IВверх - Патогенез системной склеродермииЧасть IIIСистемная склеродермия - Часть III - Симптомы системной скеродермии

liveinternet.ru: показано число просмотров и посетителей за 24 часа  Яндекс цитирования