телефон: +7 (495) 772-03-58



Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1700

Online-форма записи - круглосуточно
Вирусы - Часть III. Вирусы Герпеса. Этиология и эпидемиология герпесвирусной инфекцииВирусы - Часть V. Симптомы герпеса
Вирусы - Часть IV. Вирусы герпеса. Иммунопатогенез инфекций, вызванных вирусом герпеса.


Очищение крови


Иммунопатогенез инфекций, вызванных вирусом герпеса. Этапы развития герпесвирусной инфекции. Противовирусный иммунитет. Интерферон. Система интерферонов




Используемая в нашем центре Программа лечения хронических вирусных инфекций дает возможность:
  • в короткие сроки подавить активность инфекционного процесса
  • эффективно восстановить иммунную защиту организма
  • снизить дозы противовирусных препаратов и уменьшить токсический эффект этих препаратов на организм пациента
  • повысить чувствительность к традиционным противовирусным препаратам
  • профилактировать рецидив инфекции
Это достигается за счет применения:

Иммунопатогенез инфекций, вызванных вирусом герпеса




Первичный герпес
Вирус простого герпеса, попавший на слизистую или поврежденную кожу, проникает в эпителиальные клетки, дерму или собственную пластинку слизистой и начинает там размножаться – стадия первичного герпеса. Первичный герпес часто протекает бессимптомно. Однако независимо от наличия симптомов после заражения идет репродукция вируса, которая завершается его проникновением в чувствительные или вегетативные нервные окончания. Попав в нервное волокно, вирус (точнее – нуклеокапсид вируса герпеса) по аксонам транспортируется в тела нейронов, лежащие в ганглиях. Сколько времени проходит от момента внедрения вируса герпеса в человеческую кожу или слизистую до попадания его в ганглии, неизвестно.
Во время первичного герпеса вирус размножается в ганглиях и смежных с ними структурах нервной системы. Затем вирусы герпеса по чувствительным нервам мигрируют в обратном направлении, попадая в другие участки кожи и слизистых. Этим объясняются большая площадь поражения и появление новых герпетических высыпаний далеко от первоначальных при первичном герпесе лица и полости рта или половых органов, а также выделение вируса герпеса из нейронов, не участвующих в иннервации места внедрения вируса. Определенную роль в развитии вирусной инфекции играет и переход вируса герпеса с места внедрения на смежные участки кожи и слизистых.
После разрешения первичного герпеса выделить вирус из ганглиев больше не удается. Однако в 10 - 50% нейронов, иннервирующих область поражения, содержится вирусная ДНК. В 1% таких нейронов обнаруживают LAT-транскрипты. Механизмы, посредством которых различные стимулы (инсоляция, ослабление иммунитета, травма) вызывают реактивацию вируса герпеса, неизвестны.
Рестрикционный анализ ДНК показывает, что штаммы вируса простого герпеса, выделяемые в разное время от одного и того же больного или одновременно из нескольких пораженных ганглиев, как правило, идентичны. Изредка, обычно при ослабленном иммунитете, у больного обнаруживают несколько штаммов одного и того же типа вируса герпеса. Это доказывает, что заражение разными штаммами одного и того же типа вируса герпеса все же встречается.
Изучение патогенеза вирусных инфекций, в том числе и герпеса, показало, что могут быть различные формы взаимодействия вируса с организмом хозяина в зависимости от продолжительности пребывания возбудителя в последнем.
Вирусный инфекционный процесс может протекать:
Бессимптомная форма вирусной герпетической инфекции обусловлена длительной персистенцией вируса герпеса в организме и проявляется тремя основными формами:
  1. латентной (бессимптомная персистенция вируса герпеса, при которой нарушается полный цикл репродукции вируса герпеса и он находится в клетках хозяина в виде субвирусных структур; считают, что может происходить репродукция зрелого вируса, с выделением его во внешнюю среду)
  2. хронической (персистенция вируса герпеса манифестируется клинической симптоматикой заболевания в течение длительного времени)
  3. медленной вирусной инфекции, которая характеризуется длительным (месяцы и годы) инкубационным периодом с последующим медленным прогредиентным течением, с развитием тяжелых клинических симптомов и смертью больного
При этом необходимо иметь в виду, что формы с кратковременным и длительным (персистенция) пребыванием вируса герпеса в организме нередко связаны между собой – одна форма инфекции переходит в другую.
Репродукция герпесвирусов в чувствительных клетках – сложный процесс, протекающий с участием многих вирионных, клеточных, вирусиндуцированных и вирусмодифицированных энзимов.
Этапы развития инфекции, вызванной вирусом герпеса
Основными этапами развития герпетической инфекции являются:
  1. первичная инфекция кожи и слизистых
  2. «колонизация» и острая инфекция ганглиев
  3. латентная герпесвирусная инфекция, когда только вирусная ДНК, находящаяся в ядрах нейронов, свидетельствует о наличии инфекции
По окончании острой фазы инфекции свободный вирус простого герпеса (ВПГ) более не обнаруживается в чувствительном ганглии. Механизмы, определяющие переход из острой фазы инфекции, когда вирус не удается обнаружить в гомогенатах ганглия, пока не выяснены. Этот переход параллелен развитию иммунных факторов: иммунная реакция хозяина уменьшает размножение вируса в коже, снимает сигнал и клетки ганглия становятся непермиссивными - устанавливается латентная инфекция.
Обнаружение вируса герпеса в ганглиях людей, перенесших в прошлом инфекцию вирусом простого герпеса, говорит о реактивации инфекции, которая может протекать как бессимптомно, так и с развитием поражений слизистых и кожи.
У людей бессимптомное течение герпеса, так же, как и клинически выраженный рецидив герпетической инфекции, наблюдается после микронейрохирургического вмешательства на тройничном нерве.
Реактивация вируса герпеса часто встречается у лиц, получающих иммунодепрессанты (такие, как циклофосфамид), например после трансплантации органов или при УФ-облучении. Активизирующий эффект перечисленных и ряда других факторов неразрывно связан с нарушением содержания в клетке циклоаденозинмонофосфата (цАМФ), роль которого велика в реализации разнообразных внутриклеточных процессов. В инфицированной вирусом простого герпеса клетке резко снижается количество цАМФ. Нарушение равновесия между клеткой и вирусом герпеса под влиянием провоцирующих факторов приводит к активизации репликации вируса, что клинически проявляется обострением. Затем между вирусом и клеткой устанавливается новое равновесие, и образование активного вируса простого герпеса прекращается до тех пор, пока какой-либо провоцирующий фактор снова не нарушает этого баланса.
Механизмы персистенции вируса простого герпеса
Известны две альтернативные теории, предложенные для объяснения механизмов персистенции простого герпеса, которые допускают развитие рецидивов на основе статического либо динамического состояния вируса.
Статическая гипотеза персистенции вируса простого герпеса. Согласно статической гипотезе вирус герпеса находится в клетках паравертебрального сенсорного ганглия в интегрированном или свободном непродуктивном состоянии. Под влиянием «пускового фактора» вирус активируется и перемещается из ганглия по аксону периферического нерва в эпителиальные клетки, где реплицируется. Предполагается, что этому во многом способствуют восприимчивость клеток и ослабление иммунологического контроля.
Динамическая гипотеза персистенции вируса простого герпеса предусматривает постоянную репликацию и выброс из ганглия вируса герпеса. Достигая по нерву кожи, вирусы герпеса вызывают микрофокусы инфекции, сдерживаемые механизмами защиты, что предупреждает рецидивы или ослабляет их проявления. На развитие рецидивов оказывает влияние состояние местного иммунитета, угнетение которого способствует репликации достигшего кожи вируса герпеса.
Большое количество экспериментальных исследований на животных помогает изучить различные стороны проявления герпетической инфекции. Первичное инфицирование вирусом простого герпеса вызывает латентную инфекцию спинальных и церебральных ганглиев, куда вирус герпеса попадает из входных ворот инфекции эндоневрально, периневрально, интрааксонально или по шванновским клеткам. Помимо нейрогенного пути распространения герпетической инфекции, большое значение имеет гематогенный путь ее распространения в результате выраженного эритропизма вируса простого герпеса, вследствие которого происходит заражение новых клеток. Кроме того, вирус простого герпеса тесно взаимодействует с лейкоцитами и даже тромбоцитами. При этом наблюдаются грубые повреждения хромосом и большие скопления антигена вируса простого герпеса в лейкоцитах.
Становление латентной инфекции связано со структурными изменениями в вирусном геноме. Это принципиально важное положение было установлено методами рестрикционного анализа и блоттинг-гибридизации и меченными 32Р вирусными ДНК при сравнении с вирионной ДНК эталонного вируса простого герпеса 1 типа.
Немаловажную роль в патогенезе герпетической инфекции играет выведение вируса простого герпеса со слюной, мочой, калом. Явление вирусурии установлено еще в 1937 году Л. А. Зильбером.

Противовирусный иммунитет

От состояния иммунитета зависят:
Имеют значение как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Однако при недостаточности клеточного иммунитета герпес протекает тяжелее и сопровождается более обширным поражением, чем при недостаточности гуморального, например при агаммаглобулинемии. Хотя антитела способствуют снижению концентрации вируса герпеса в нервной ткани, главную роль в предотвращении генерализованного герпеса играют Т-лимфоциты, что доказано в экспериментах с удалением лимфоцитов из крови. Иммунный ответ, по-видимому, участвует и в развитии некоторых проявлений герпеса, например в помутнении роговицы при герпетическом кератите. Гликопротеиды внешней оболочки вируса герпеса распознаются нейтрализующими и цитотоксическими антителами. Иммунизация моноклональными антителами к любому из известных вирусных гликопротеидов предотвращает поражение нервной системы и переход вируса герпеса в латентное состояние при экспериментальном заражении.
В защите от вируса простого герпеса участвуют разные клетки, в том числе NK-лимфоциты, макрофаги, многие популяции Т-лимфоцитов, а также продуцируемые ими цитокины. Перенос лимфоцитов от иммунных животных неиммунным защищает последних от экспериментального заражения вирусом простого герпеса. Максимальная защита обеспечивается активацией многочисленных субпопуляций Т-лимфоцитов, в том числе цитотоксических Т-лимфоцитов, а также тех, которые участвуют в аллергических реакциях замедленного типа. Последним свойственен антигензависимый выброс цитокинов (в частности, интерферона γ), которые либо сами обладают противовирусным действием, либо активируют другие эффекторные клетки. Один из белков вируса простого герпеса, кодируемый геном UL12, способен связывать клеточный белок ТАР1, участвующий в транспортировке антигенов к HLA. При этом подавляется образование комплексов из вирусных белков и молекул HLA класса I. Таким образом, вирус простого герпеса ослабляет реакцию цитотоксических Т-лимфоцитов на самого себя. Не исключено, что в этом и кроется причина частой реактивации вируса герпеса.
В последние годы появились убедительные доказательства в пользу того, что при хронических вирусных инфекциях может формироваться пожизненная иммуносупрессия. Это в первую очередь относится к больным СПИДом, которые в большинстве случаев погибают от вторичных инфекций, развивающихся на фоне ВИЧ-индуцированного иммунологического дефекта. По-видимому, список вирусов, определяющих длительную иммуносупрессию, будет увеличиваться, и прежде всего за счет возбудителей, которые обладают способностью длительно персистировать в клетках иммунной системы.
В полной мере сказанное относится к вирусам простого герпеса и цитомегалии. Иммунопатологические реакции при ЦМВИ весьма разнообразны и во многом определяют течение и исход инфекции.
Система интерферонов
Большое значение в противовирусной защите организма придается системе интерферонов (ИФН).
Для хронических вирусных инфекций (герпес, гепатит В), а также заболеваний невирусной природы характерно выраженное подавление интерфероногенеза. При этом более значительно продукция ИФН подавлена у больных с тяжелым течением хронического заболевания. Фоновые показатели сывороточного интерферона - сИФН сочетаются с резко угнетенной способностью иммуноцитов синтезировать интерферон-α и интерферон-γ.
Таким образом, система интерферонов осуществляет не только первую линию защиты организма от инфекций (когда иммунная система еще не успевает отреагировать), но и участвует в дальнейших (уже иммунных) процессах уничтожения чужеродных объектов. Если иммунная система отвечает за неизменность белкового состава организма, то система интерферонов следит за поддержанием генетического гомеостаза, т. е. за сохранением постоянства состава организма на уровне генома.
С целью объективной оценки состояния системы интерферонов в клинической практике используют понятие «интерферонового статуса», который включает оценку следующих показателей:
  1. содержание различных типов интерферонов в сыворотке крови (сИФН), т. е. количественное определение содержания интерферонов, уже присутствующего в организме и выполняющего защитные и регуляторные функции
  2. способность лейкоцитов крови к продукции различных типов интерферонов (индукция интерфероногенеза, или интерфероновая реакция лейкоцитов)
Отмечено, что выраженная спонтанная продукция интерферонов может показывать наличие в организме таких индукторов интерферонов, как реплицирующиеся вирусы, хламидии и др. Следует подчеркнуть, что достаточно полную картину системы интерферонов может дать только указанная комбинация показателей, т. к. каждый из них в отдельности не дает четкого представления о происходящих процессах в организме.
В таблице 1 приводятся основные возможные варианты интерферонового статуса у больных с различными формами инфекционного процесса и возможные способы терапии.
При обследовании здоровых людей в сыворотке крови определяются очень низкие количества циркулирующего интерферона при высокой способности лейкоцитов продуцировать интерфероны in vitro. Рекомендуется наряду с абсолютными значениями выражать результаты исследований в процентах от нормы. При патологических состояниях изменяется соотношение циркулирующего и индуцированного интерферона, а также способность лейкоцитов периферической крови продуцировать ИФНα/β и ИФНγ. Анализируя изменения в интерфероновом статусе на примере вирусных инфекций, следует отметить, что состояние системы интерферонов отражает динамику развития заболевания.
Острая вирусная инфекция сопровождается повышением содержания общего сывороточного интерферона на фоне снижающейся способности лейкоцитов к продукции разных типов интерферонов, что отражает нормальную реакцию организма на активную вирусную инфекцию. В этой ситуации применение индукторов интерферонов окажется малоэффективным. Целесообразно назначение 1 - 2 курсов современных препаратов интерферонов (например, виферона – реаферон в сочетании с антиоксидантами), а в периоде реконвалесценции показано использование индукторов интерферонов (циклоферон и др.).

Таблица 1. Характеристика показателей системы интерферонов при различных формах вирусных инфекций

Форма инфекционного процессаСывороточный ИФН,
МЕ/мл
Продукция ИФН in vitroТерапия
ИФНα/β
ME/мл
ИФНγ
ME/мл
 
Здоровые люди (норма)0 - 10250 - 520110 - 250
Острая инфекция≥25≤110≤55ИФН, АО; в реконвалесценции - индукторы ИФН
Острая инфекция, тяжелое течение>35<60<30ИФН+ЭТ +ПТ
Хроническая инфекция, иммунодефицитные состояния, ИФН-дефицит12 - 2585 - 25045 - 110ЭТ + ИМ, затем индукторы ИФН
Выраженная депрессия активности ИФН- и иммунной систем (рецидив. хрон. инф.)0 - 10≤40≤20Заместительная ИФН-терапия +ПХП, +АБ

Обозначения: ИФН - интерферон; АО -антиоксиданты; ЭТ - этиотропная терапия; ПТ - патогенетическая терапия; ИМ - иммуномодуляторы; ПХП - противовирусные химиопрепараты; АБ - антибиотики.

Тяжелое течение инфекции характеризуется выраженным дисбалансом системы интерферонов: показатели сывороточного интерферона >35 МЕ/мл при резко сниженной способности лейкоцитов к синтезу ИФНα/β (<60 МЕ/мл) и ИФНγ (<30 МЕ/мл). Показана заместительная интерферон-терапия в сочетании с этиотропной и патогенетической терапией.
При хронической вирусной инфекции (вирусно-бактериальные, персистирующие) на фоне снижения уровня сывороточного интерферона отмечается более высокая способность лейкоцитов к продукции индуцированного ИФНα/β и ИФНγ по сравнению с острыми вирусными заболеваниями. В этих случаях рекомендуют этиотропную терапию в сочетании с ИФН иммуномодуляторами. Повышение продукции ИФНα/β и ИФНγ является показанием для применения индукторов интерферонов и классических иммуномодуляторов.
При выраженной депрессии активности интерфероновой и иммунной систем (рецидив хронической инфекции, активная репродукция вируса) можно выявить углубление дисбаланса системы интерферонов: существенное снижение сИФН сочетается с резким понижением индуцированной продукции лейкоцитами ИФНα/β и ИФНγ до 5-10% от уровня нормы. Система интерферонов не в состоянии осуществлять свои защитные функции и реагировать адекватно на стимуляцию. Возможна генерализация инфекционного процесса. Показана заместительная ИФН-терапия, которая может предшествовать назначению антибиотиков и химиопрепаратов, в дальнейшем с ними сочетаясь.
По мнению Г. Т. Сухих с соавт. (1997), общая схема иммунного ответа на герпетическую инфекцию может быть представлена следующим образом. Иммунный ответ организма человека на вирусную инфекцию делится на две фазы:
Необходимо отметить, что формирование иммунного ответа при герпесвирусных инфекциях является сложным и многокомпонентным процессом, в ходе которого клеточная кооперация может нарушаться на различных этапах. Так, например, активность макрофагов, характер вирусной инфекции и доставка вирусоспецифического антигена В-лимфоцитам на индуктивной стадии герпеса определяет резистентность организма к этой инфекции. С другой стороны, решающее влияние на герпетическую инфекцию оказывает специфический клеточный иммунитет, опосредованный Т-лимфоцитами. Состояние клеточного иммунитета человека в значительной степени определяет характер течения герпетической инфекции, частоту и интенсивность рецидивов. Однако еще многое неизвестно в механизме клеточного иммунитета, например - что способствует или, наоборот, прерывает рецидивы инфекции? От продукции В-лимфоцитами антител и от взаимодействия Т-лимфоцитов с инфицированными клетками зависит развитие и состояние приобретенного иммунитета.
Известно, что при нарушениях иммунного статуса герпетическая инфекция развивается чаще и характеризуется более тяжелым течением, что связано с недостаточностью иммунитета или избыточной иммунной реакцией. Механизмы иммунопатологии при герпетической инфекции разнообразны и включают как ответ на персистирующий антиген, так и неадекватную регуляцию вирусоспецифического иммунного ответа. Среди иммунопатологических состояний выделяют реакции, индуцированные иммуноглобулинами, иммунопатологию, вызванную иммунными комплексами и Т-лимфоцитами. Выраженность иммунопатологического компонента по герпетической инфекции, по-видимому, можно снизить путем воздействия на отдельные звенья иммунной системы.
Вирусы герпеса не только персистируют, но и репродуцируются в клетках иммунной системы, обусловливая гибель или снижение функциональной активности этих клеток, что способствует развитию вторичных иммунодефицитных состояний, поддерживая длительную персистенцию. Таким образом, возникает своеобразный «порочный круг».
Показано, что у больных герпесом снижена продукция эндогенного интерферона, активность натуральных киллеров и антителозависимая клеточная цитотоксичность, уменьшено абсолютное число и снижена активность Т-лимфоцитов (СДЗ+ и СД4+ клеток) и нейтрофилов, повышено количество иммунных комплексов. В условиях ослабленного иммунологического контроля не только становится невозможной полная элиминация внутриклеточно расположенного вируса, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса от клетки по межклеточным мостикам или экстрацеллюлярным путем. Следует отметить, что выявленные нарушения в иммунном статусе сохраняются как в фазе рецидива, так и в фазе ремиссии, что необходимо учитывать при лечении больных герпетической инфекцией.




Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1700


Вирусы - Часть III. Вирусы Герпеса. Этиология и эпидемиология герпесвирусной инфекцииЧасть IIIВверх - Иммунопатогенез инфекций, вызванных вирусом герпесаЧасть VВирусы - Часть V. Симптомы герпеса

liveinternet.ru: показано число просмотров и посетителей за 24 часа  Яндекс цитирования