Центр экстракорпоральной гемокоррекции
телефон: +7 (495) 772 0358



Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324 9721 - с 900 до 1700

Online-форма записи - круглосуточно
  
К общему оглавлению раздела - Хронические бактериальные и вирусные инфекции

Вирусы - часть 8. Опоясывающий лишайВирусы - часть 10. Цитомегаловирус. Цитомегаловирусная инфекция

Вирусы - часть 9. Вирус Эпштейна–Барр
Очищение крови

Вирус Эпштейна–Барр




Вирус Эпштейна–Барр является возбудителем инфекционного мононуклеоза – заболевания, которое проявляется лихорадкой, ангиной, увеличением лимфоузлов и появлением в крови атипичных мононуклеаров и гетерофильных антител. Кроме того, с вирусом Эпштейна–Барр у человека связаны некоторые злокачественные новообразования: рак носоглотки, лимфома Беркитта (из ее клеток вирус Эпштейна–Барр и был впервые выделен), лимфогранулематоз, а у больных с ослабленным иммунитетом (в том числе у ВИЧ-инфицированных) – В-клеточные лимфомы. Вирус Эпштейна–Барр относится к семейству герпесвирусов. Другое название вируса Эпштейна–Барр – герпесвирус человека тип 4. Геном его представлен линейной двухцепочечной ДНК, заключен в капсид с икосаэдрическим типом симметрии и окружен внешней оболочкой, содержащей гликопротеиды. Существуют два типа вируса Эпштейна–Барр, но обычными серологическими методами различить их невозможно.


Эпидемиология вируса Эпштейна–Барр
Вирус Эпштейна–Барр распространен повсеместно. Чаще всего заражение вирусом Эпштейна–Барр происходит в раннем детском и в юношеском возрасте, поэтому более 90% взрослых уже перенесли эту инфекцию в той или иной форме и имеют антитела к вирусу Эпштейна–Барр. Инфекционный мононуклеоз – болезнь молодых.
Вирус Эпштейна–Барр выделяется со слюной и передается при поцелуях: дети заражаются от взрослых, молодежь – друг от друга. Заражение при менее тесных контактах – редкость. Кроме того, вирус Эпштейна–Барр передается при переливании крови и трансплантации костного мозга. Если раньше вирус Эпштейна–Барр обнаруживали в слюне у 20% серопозитивных здоровых людей, то сейчас, когда появились высокочувствительные методы, – более чем у 90% (причем у четверти из них вирус Эпштейна–Барр выделяется со слюной практически постоянно). Выделение вируса Эпштейна–Барр в окружающую среду особенно свойственно больным инфекционным мононуклеозом и лицам с ослабленным иммунитетом.


Патогенез инфекции, вызываемой вирусом Эпштейна-Барр
Источником инфекции обычно служат носители, у которых вирус Эпштейна–Барр выделяется со слюной. Вирус Эпштейна–Барр размножается в клетках эпителия ротоглотки и слюнных желез. Заражение В-лимфоцитов происходит при их контакте с эпителиальными клетками, однако согласно последним данным вирус Эпштейна–Барр способен непосредственно проникать в миндаликовые крипты. Далее вирус Эпштейна–Барр разносится кровью по всему организму. Пролиферация зараженных В-лимфоцитов и специфических клонов Т-лимфоцитов приводит к гиперплазии лимфоидной ткани, свойственной инфекционному мононуклеозу.
В острой стадии заболевания вирусом Эпштейна–Барр заражен один из каждой тысячи В-лимфоцитов крови, после выздоровления – один из каждого миллиона. По современным данным, резервуаром вируса Эпштейна–Барр в организме являются В-лимфоциты, а не эпителиальные клетки. Ацикловир прекращает выделение вируса со слюной, но не уничтожает его в В-лимфоцитах.
На поверхности В-лимфоцитов и эпителиальных клеток имеются рецепторы к вирусу Эпштейна–Барр; это – CD21, которые одновременно служат рецепторами фрагмента компонента комплемента C3d. В зараженных эпителиальных клетках идет репродукция вируса Эпштейна–Барр. Зараженные in vitro В-лимфоциты трансформируются и приобретают способность к неограниченной пролиферации. Пока вирус находится в латентном состоянии, в В-лимфоцитах экспрессируются только ядерные антигены, латентные мембранные антигены и малые РНК вируса. Трансформированные В-лимфоциты секретируют иммуноглобулин. Репродукция вируса идет лишь в немногих из них.
Заражение вирусом Эпштейна–Барр сопровождается поликлональной активацией В-лимфоцитов и образованием антител как к вирусным антигенам, так и антигенам клетки-хозяина. В первую неделю заболевания увеличивается количество Т-лимфоцитов, при этом отношение лимфоцитов CD4/CD8 падает и становится меньше 1 (за счет увеличения доли лимфоцитов CD8). В подавлении инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр, клеточный иммунитет играет более важную роль, чем гуморальный. Сначала пролиферацию зараженных В-лимфоцитов сдерживают Т-супрессоры, NK-лимфоциты и неспецифические цитотоксические Т-лимфоциты. При этом повышается экспрессия маркеров активации Т-лимфоцитов и увеличивается концентрация интерферона γ в сыворотке. Впоследствии появляются цитотоксические Т-лимфоциты, ограниченные по HLA. Они распознают ядерные и латентные мембранные антигены вируса Эпштейна–Барр и разрушают зараженные клетки. По последним данным, один из поздних генов вируса Эпштейна–Барр – BCRF1 – кодирует белок, в значительной степени гомологичный ИЛ-10. Этот белок in vitro подавляет продукцию интерферона γ лимфоцитами.
При ослаблении клеточного иммунитета начинается пролиферация зараженных вирусом Эпштейна–Барр В-лимфоцитов. Механизмы трансформации В-лимфоцитов при лимфопролиферативных заболеваниях разнообразны, и индуцированная вирусом Эпштейна–Барр пролиферация является лишь первым звеном в многоступенчатом процессе злокачественной трансформации.


Инфекционный мононуклеоз
Заражение вирусом Эпштейна–Барр в юношеском возрасте в 75% случаев приводит к развитию инфекционного мононуклеоза.


Клиническая картина инфекционного мононуклеоза
Инкубационный период инфекционного мононуклеоза у молодых людей составляет 4 – 6 нед. Продромальный период, во время которого наблюдаются утомляемость, недомогание, миалгия, может длиться от 1 до 2 нед. Затем появляются лихорадка, боль в горле, увеличиваются лимфоузлы. Клинические проявления инфекционного мононуклеоза перечислены в табл. 1.


Таблица1. Клинические проявления инфекционного мононуклеоза
ПроявлениеЧастота, %
Жалобы
Боль в горле75 (50-87)
Недомогание47 (42-76)
Головная боль38 (22-67)
Боль в животе, тошнота, рвота17(5-25)
Озноб10(9-11
Данные физикального исследования
Увеличение лимфоузлов95 (83-100)
Лихорадка93(60-100)
Ангина82 (68-90)
Спленомегалия51 (43-64)
Гепатомегалия11 (6-15)
Сыпь10 (0-25)
Периорбитальный отек13(2-34)
Высыпания на небе7(3-13)
Желтуха5 (2-10)


Температура обычно бывает субфебрильной и держится на протяжении первых двух недель болезни, иногда – месяц. Увеличение лимфоузлов и ангина наиболее выражены в первые две недели, спленомегалия – на второй-третьей неделе. Лимфоузлы увеличиваются симметрично, они болезненны, но подвижны. Чаще всего страдают заднешейные и затылочные лимфоузлы, но встречается и генерализованное увеличение. В клинической картине часто лидирует ангина, которая напоминает стрептококковую. Небные миндалины отечны и покрыты налетом. У 5% больных появляется пятнисто-папулезная или папулезная сыпь, обычно на туловище и руках. У большинства больных, получающих ампициллин, наблюдается ярко-красная лекарственная сыпь (это не обязательно означает, что у больного впоследствии будут побочные реакции на пенициллины). Описаны узловатая эритема и полиморфная экссудативная эритема. Инфекционный мононуклеоз в большинстве случаев длится 2 – 4 нед., но недомогание и нарушение концентрации внимания сохраняются по нескольку месяцев.
У грудных детей и детей младшего возраста инфекционный мононуклеоз развивается редко. У пожилых людей он чаще протекает без ангины, увеличения лимфоузлов и спленомегалии и без появления в крови атипичных мононуклеаров, проявляясь лишь длительной лихорадкой, утомляемостью, недомоганием и миалгией.


Лабораторные данные при инфекционном мононуклеозе
При инфекционном мононуклеозе обычно имеется лейкоцитоз, который достигает максимума (10 000 – 20 000 мкл-1) на второй-третьей неделе заболевания. Характерен лимфоцитоз. Более 10% лимфоцитов – крупные, неправильной формы, с обильной вакуолизированной цитоплазмой. Эти клетки называют атипичными мононуклеарами. Среди них преобладают лимфоциты CD8. В первый месяц заболевания нередко наблюдаются легкая нейтропения и тромбоцитопения. Более чем в 90% случаев изменены биохимические показатели функции печени. В сыворотке при инфекционном мононуклеозе, как правило, слегка повышена активность аминотрансфераз и ЩФ, а у 40% больных увеличена концентрация билирубина.


Осложнения при инфекционном мононуклеозе
Инфекционный мононуклеоз, как правило, проходит самостоятельно. Смерть от инфекционного мононуклеоза – большая редкость. Обычно она связана с поражением ЦНС, разрывом селезенки, обструкцией верхних дыхательных путей или бактериальной суперинфекцией.
Поражение ЦНС при инфекционном мононуклеозе обычно развивается в первые две недели заболевания. У некоторых больных, чаще у детей, оно бывает единственным проявлением инфекции. Атипичные мононуклеары и гетерофильные антитела при инфекционном мононуклеозе тоже могут отсутствовать. Чаще всего наблюдаются менингит и энцефалит; возможны головная боль, менингизм, мозжечковая атаксия, гемиплегия, психоз. В СМЖ обнаруживают лимфоцитоз, иногда – атипичные мононуклеары. Остаточные неврологические дефекты редки. Описаны при инфекционном мононуклеозе поражение черепных нервов, особенно лицевого с параличом Белла, синдром Гийена – Барре, поперечный миелит, нейропатии.
Примерно 2% случаев инфекционного мононуклеоза в первые 2 нед. осложняются аутоиммунной гемолитической анемией с Холодовыми антителами. Прямая проба Кумбса положительна. Анемия держится в течение 1 – 2 мес; обычно она легкая, но бывают и тяжелые случаи с желтухой и гемоглобинурией. Обнаруживаются и другие антитела – ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, антитела к гладким мышцам и тромбоцитам, а также криоглобулины. Иногда инфекционный мононуклеоз сопровождается аплазией эритроидного ростка, глубокой нейтропенией, панцитопенией, гемофагоцитарным синдромом. Разрыв селезенки встречается менее чем в 0,5% случаев заболевания, чаще у мужчин. Для него характерны боль в животе, иррадиирущая в левое плечо, и нарушения гемодинамики.
Из-за гиперплазии небных и глоточной миндалин может развиться обструкция верхних дыхательных путей. Возможны воспаление и отек надгортанника и небного язычка. Десять процентов больных инфекционным мононуклеозом после разрешения ангины переносят еще одну – стрептококковую.
Редкие осложнения инфекционного мононуклеоза – гепатит, иногда с молниеносным течением, миокардит и перикардит с изменениями на ЭКГ, пневмония с плевральным выпотом, интерстициальный нефрит, васкулит.


Другие заболевания, вызванные вирусом Эпшетейна-Барр
При врожденных и приобретенных иммунодефицитах вирус Эпштейна–Барр вызывает лимфопролиферативный синдром. Синдром, в частности, описан у больных атаксией-телеангиэктазией, тяжелым комбинированным иммунодефицитом, СПИДом, у реципиентов костного мозга и у получающих иммунодепрессанты (особенно – циклоспорин) реципиентов внутренних органов. В его основе лежит поли- или моноклональная пролиферация зараженных вирусом Эпштейна–Барр клеток. В-лимфоциты инфильтрируют лимфоузлы и многие органы, что сопровождается лихорадкой, увеличением лимфоузлов, нередко – желудочно-кишечными нарушениями. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (болезнь Дункана) наследуется рецессивно и наблюдается у мальчиков. При этом синдроме иммунная система в состоянии справиться с другими инфекциями, но заражение вирусом Эпштейна–Барр вызывает тяжелейшее заболевание. Большинство больных умирают в детстве от молниеносного инфекционного мононуклеоза, у остальных развиваются гипогаммаглобулинемия, В-клеточные лимфомы, апластическая анемия, агранулоцитоз. Иногда от инфекционного мононуклеоза умирают и больные, не имевшие явных нарушений иммунитета.
Волосатая лейкоплакия рта – одно из ранних проявлений ВИЧ-инфекции у взрослых. У большинства больных на языке (иногда на слизистой щек) появляются белесые, как бы гофрированные бляшки, в которых обнаруживают ДНК вируса Эпштейна–Барр. У ВИЧ-инфицированных детей ДНК вируса Эпштейна–Барр выявляют в ткани легких при лимфоидной интерстициальной пневмонии.
У больных синдромом хронической усталости бывает повышен титр антител к вирусу Эпштейна–Барр, но не настолько, чтобы достоверно отличаться от титра, свойственного здоровым серопозитивным взрослым. У переболевших инфекционным мононуклеозом иногда неделями и месяцами сохраняются недомогание и утомляемость. Тем не менее вирус Эпштейна–Барр не служит причиной синдрома хронической усталости. Хроническая активная инфекция, вызванная вирусом Эпштейна–Барр, встречается крайне редко и протекает совсем не так, как синдром хронической усталости. У больных на протяжении 6 мес и дольше наблюдаются очень высокий титр антител к вирусу Эпштейна–Барр, гепатоспленомегалия, увеличенные лимфоузлы, пневмония, увеит, неврологические расстройства.
С вирусом Эпштейна–Барр связано развитие ряда злокачественных новообразований, в том числе лимфомы Беркитта. У больных лимфомой Беркитта отмечается высокий титр антител к вирусу Эпштейна–Барр, а в опухолевой ткани обычно обнаруживают ДНК вируса. Недифференцированный рак носоглотки тоже связан с вирусом Эпштейна–Барр. В опухолевой ткани выявляют ДНК и антигены вируса Эпштейна–Барр, в крови часто повышен титр антител к нему. С вирусом Эпштейна–Барр связано и развитие лимфогранулематоза, особенно его смешанно-клеточного варианта. У больных часто бывает повышен титр антител к вирусу Эпштейна–Барр, в половине случаев в клетках Рид-Штернберга находят ДНК и антигены вируса Эпштейна–Барр. ДНК вируса Эпштейна–Барр обнаружена в опухолевой ткани при лимфоэпителиальном раке миндалин, ангиоиммунобластной лимфаденопатии, ангиоцентрических лимфомах, Т-клеточных лимфомах, тимоме, раке желудка и лимфомах ЦНС у больных с нормальным иммунитетом. Не так давно ее нашли в ткани лейомиосаркомы у больных СПИДом и у реципиентов внутренних органов. С вирусом Эпштейна–Барр связаны практически все лимфомы ЦНС при СПИДе.


Диагностика инфекционного мононуклеоза
Серологические исследования. В диагностике инфекционного мононуклеоза у взрослых и детей используют определение гетерофильных антител – IgM-антител, не связывающих вирусные белки. Исследуемую сыворотку обрабатывают экстрактом почки морской свинки, а затем определяют в ней титр антител, агглютинирующих эритроциты барана, лошади или быка. Диагностически значимым является титр не менее 1:40 – при наличии характерной для инфекционного мононуклеоза клинической картины и атипичных мононуклеаров в крови. На первой неделе заболевания гетерофильные антитела выявляют у 40% больных, на третьей – у 80 – 90%, поэтому исследование проводят неоднократно. Как правило, гетерофильные антитела обнаруживаются в течение 3 мес после начала болезни, но иногда сохраняются до года. У детей младше 5 лет, пожилых и больных с нетипичной клинической картиной гетерофильных антител обычно не бывает. Экспресс-тест на гетерофильные антитела несколько более чувствителен, но у детей и больных другими вирусными инфекциями возможны ложноположительные результаты.
В отсутствие гетерофильных антител, а также при нетипичной клинической картине определяют титр специфических антител к вирусу Эпштейна–Барр. Поскольку у детей раннего возраста гетерофильных антител обычно не бывает, это исследование для них особенно важно. В начале заболевания титр IgM- и IgG-антител к капсидному антигену вируса Эпштейна–Барр повышен более чем у 90% больных. Титр IgM-антител остается высоким в течение 2 мес, титр IgG-антител – всю жизнь. Поэтому определение IgM-антител к капсидному антигену используют для диагностики текущего инфекционного мононуклеоза, определение титра IgG-антител – для подтверждения перенесенной инфекции.


Таблица 2. Серологическая диагностика заболеваний, вызванных вирусом Эпштейна–Барр
СостояниеГетерофильные антителаАнтитела к капсидному антигенуАнтитела к ранним антигенамАнтитела к ядерным антигенам
IgMIgGДиффузномуЦитоплазма-
тическому
Инфекционный мононуклеоз+++++
Выздоровление после инфекционного мононуклеоза++±+
Инфекционный мононуклеоз в анамнезе++
Реактивация вируса Эпштейна–Барр при ослабленном иммунитете+++++
Лимфома Беркитга+++++++
Рак носоглотки+++++++
Okano M. et al., 1988.
Антитела к ранним антигенам вируса Эпштейна–Барр – диффузному, присутствующему как в ядрах, так и в цитоплазме зараженных клеток, и цитоплазматическому, присутствующему только в цитоплазме, – появляются через 3 – 4 нед после начала болезни. Антитела к диффузному раннему антигену обнаруживаются на всем протяжении инфекционного мононуклеоза у 70% больных, особенно в тяжелых случаях, и сохраняются 3 – 6 мес. Титр этих антител увеличен также при раке носоглотки и хронической активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр. Антитела к цитоплазматическому раннему антигену при инфекционном мононуклеозе наблюдаются редко, зато их часто обнаруживают при эндемической форме лимфомы Беркитта и при хронической активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр.
Сероконверсия в отношении ядерных антигенов вируса Эпштейна–Барр также подтверждает диагноз инфекционного мононуклеоза. Антитела к этим антигенам появляются довольно поздно (через 3 – 6 нед после начала заболевания) и сохраняются всю жизнь. Они имеются почти у всех больных – за исключением некоторых, страдающих иммунодефицитами и хронической активной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна–Барр. В диагностике рака носоглотки, а также для выявления лиц из группы риска используют определение IgA-антител к вирусу Эпштейна–Барр.


Другие исследования
Выявление ДНК, РНК и белков вируса Эпштейна–Барр в опухолевой ткани подтверждает связь вируса Эпштейна–Барр с тем или иным злокачественным новообразованием. Для определения ДНК вируса в СМЖ у больных СПИДом с лимфомами ЦНС и для оценки ее количества в крови при лимфопролиферативном синдроме используют ПЦР. Выделение вируса Эпштейна–Барр в культуре клеток из слюны и крови не имеет диагностической ценности, так как у зараженных он сохраняется в эпителии ротоглотки и В-лимфоцитах всю жизнь.


Дифференциальная диагностика
При инфекционном мононуклеозе дифференциальный диагноз должен включать цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз, ВИЧ-инфекцию, инфекцию, вызванную герпесвирусом человека типа 6, вирусные гепатиты и лекарственную аллергию. Для всех этих болезней характерен мононуклеозоподобный синдром – появление в крови атипичных мононуклеаров, но не гетерофильных антител. Наиболее частая причина синдрома – цитомегаловирусная инфекция. В отличие от инфекционного мононуклеоза она обычно встречается у пожилых и реже сопровождается ангиной, спленомегалией и увеличением лимфоузлов. Другие заболевания, в чем-то сходные с инфекционным мононуклеозом, – краснуха, острый инфекционный лимфоцитоз, лимфомы и лейкозы.


Лечение инфекционного мононуклеоза

Лечение инфекционного мононуклеоза симптоматическое – покой, обезболивание. В первый месяц болезни из-за риска разрыва селезенки следует избегать физических нагрузок. При разрыве селезенки неизбежна спленэктомия. Глюкокортикоиды предрасполагают к бактериальной суперинфекции и в отсутствие осложнений не показаны. Преднизон (40 – 60 мг/сут внутрь в течение 2 – 3 сут, затем постепенное снижение дозы на протяжении 1 – 2 нед) назначают для предотвращения обструкции дыхательных путей при резкой гиперплазии небных миндалин, а также при аутоиммунной гемолитической анемии и глубокой тромбоцитопении. Кроме того, глюкокортикоиды могут потребоваться при выраженных недомогании и лихорадке, тяжелом поражении ЦНС или сердца.
Контролируемые испытания ацикловира при инфекционном мононуклеозе показали, что на течение болезни он не влияет. Напротив, при волосатой лейкоплакии рта и в ряде случаев хронической активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр, ацикловир (400 – 800 мг внутрь 5 раз в сутки) эффективен; правда, волосатая лейкоплакия рта часто рецидивирует. При лимфопролиферативном синдроме ацикловир, как правило, неэффективен. Больным помогает снижение доз иммунодепрессантов или назначение более слабых препаратов, к чему и надо стремиться по мере возможности. Изучаются новые методы лечения, в частности препараты интерферона α, переливание донорских Т-лимфоцитов или специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, распознающих зараженные вирусом Эпштейна–Барр клетки.
Изоляция для больных инфекционным мононуклеозом не нужна. Разработана вакцина против вируса Эпштейна–Барр, содержащая главный гликопротеид вируса. Она доказала свою эффективность в экспериментах на животных и сейчас проходит клинические испытания.




Запись на консультацию:
телефон: +7 (499) 324 9721 - с 900 до 1700


Вирусы - часть 8. Опоясывающий лишай Часть VIII.Вверх - Вирус Эпштейна–БаррЧасть X.Вирусы - часть 10. Цитомегаловирус
 

© 2004 Центр Экстракорпоральной Гемокоррекции.
115409, Москва, ул. Москворечье, д. 16а;


All rights reserved
Любое копирование и размещение в сторонних источниках информации возможно только
при наличии прямой ссылки на www.center-hc.ru

 

liveinternet.ru: показано число просмотров и посетителей за 24 часа